信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼對比阿帕替尼二線治療晚期食管癌的療效及安全性

梁萬霞 趙 宇 廖金花 張炎炎 錢和生

目前，晚期食管癌患者傳統(tǒng)治療預(yù)后差，一線治療后很容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而二線化療很不理想。近年來，免疫治療對食管癌有良好的療效。2020年，CSCO指南已批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗作為高級別證據(jù)用于晚期食管癌二線治療。一線免疫治療的Ⅲ期研究也正在進(jìn)行中，有望帶來生存上的獲益。研究證實，信迪利單抗用于二線治療晚期食管鱗癌，對比化療達(dá)到總生存期的主要研究終點，且提高了疾病緩解率(objective response rate,ORR)。目前，免疫單藥抗腫瘤療效有限，與抗血管生成藥物聯(lián)合有望提高療效。阿帕替尼具有抗血管生成的作用，也可抑制腫瘤生長，在二線治療晚期食管癌中獲得良好的療效，其與免疫藥物聯(lián)合具有改善腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增敏作用。因此，本研究觀察信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期食管癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年3月阜陽市腫瘤醫(yī)院收治符合標(biāo)準(zhǔn)的42例晚期食管鱗癌二線治療患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為試驗組與對照組，每組21例。試驗組采用信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，對照組采用單藥阿帕替尼治療。兩組患者性別、年齡、轉(zhuǎn)移器官數(shù)及美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能評分等一般資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲者；②經(jīng)病理學(xué)證實為食管鱗癌，且為IV期者；③常規(guī)一線治療失敗，既往曾接受含鉑方案化療，并經(jīng)放療科醫(yī)師會診后認(rèn)為沒有行局部轉(zhuǎn)移灶放療指征者；④具有可測量的病灶者；⑤ECOG評分0～2分者；⑥預(yù)計生存期>3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺部間質(zhì)性病變者；②有出血或出血征象或凝血功能明顯異常者；③近6個月內(nèi)發(fā)生過動靜脈血栓事件者；④肝腎功能不全者；⑤高血壓未控者；⑥腦轉(zhuǎn)移者；⑦甲亢或甲減未控者；⑧既往有免疫性疾病史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 試驗組患者予信迪利單抗(信達(dá)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016)200 mg靜脈滴注，每21 d 1次，阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)250 mg口服，每天1次，21 d為1個治療周期；對照組患者予阿帕替尼500 mg口服，每天1次，21 d為1個治療周期。兩組患者均治療到疾病進(jìn)展或不能耐受其不良反應(yīng)或死亡。治療過程中，若出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎、免疫性心肌炎時需積極對癥處理，且停藥，其余相關(guān)不良反應(yīng)予相應(yīng)積極處理，當(dāng)發(fā)生3級或4級不良反應(yīng)時，均予暫停相關(guān)治療性藥物。

1.3.2 臨床療效 采用RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)，每2個治療周期后行影像學(xué)療效評價，主要依據(jù)影像學(xué)變化，療效評價分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)，其中，ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR) =(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%，并記錄兩組患者的無進(jìn)展生成期(progression-free survival,PFS)和不良反應(yīng)等情況。

1.3.3 不良反應(yīng)評價 采用美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common terminology criteria for adverse events,NCI-CTCAE)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為0～4級。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者ORR為47.62%(10/21)，對照組為14.29%(3/21)；試驗組患者DCR為76.19%(16/21)，對照組為42.86%(9/21)。兩組患者ORR、DCR進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=5.459，

P

=0.019；

χ

=4.842，

P

=0.028)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者生存分析比較 試驗組患者的中位隨訪時間為6.10(5.25，7.95)個月，中位PFS(95%CI) 為6.90(4.31～9.50)個月；對照組中位隨訪時間為4.90(3.90，6.00)個月，中位PFS(95%CI)為4.90(4.15～5.65)個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=5.597，

P

=0.018)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS生存曲線

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

續(xù)表3

3 討論

我國食管癌發(fā)病率和死亡率居高不下，傳統(tǒng)治療多以放化療為主，但療效差，毒副反應(yīng)大。近年來，免疫治療在晚期食管癌患者中取得了很好的療效和耐受性。研究顯示，晚期食管癌的二線治療，進(jìn)口免疫藥物帕博利珠單抗較化療延長了中位總生存期，納武利尤單抗也獲得了國內(nèi)外指南的推薦，但因價格高昂，國內(nèi)許多患者失去治療機(jī)會。信迪利單抗為我國自主研發(fā)的免疫藥物，對多種惡性腫瘤療效確切，可及性好。研究表明阿帕替尼對晚期食管癌治療不僅療效確切，且不良反應(yīng)輕。它既可抑制腫瘤新生血管，還能抑制ABCB1和ABCG2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運功能而逆轉(zhuǎn)耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，免疫藥物聯(lián)合阿帕替尼可進(jìn)一步提高療效，為本研究選擇信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼提供了依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者中位PFS、ORR及DCR均好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。對比單藥卡瑞麗珠單抗在晚期食管癌二線治療III期研究結(jié)果(中位PFS3.6個月，ORR為33.30%，DCR為56.70%)，本研究試驗組患者的PFS、ORR及DCR均有提高，考慮與阿帕替尼能增加腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤，改善腫瘤微環(huán)境，解除免疫抑制狀態(tài)有關(guān)，信迪利單抗可使CD4T細(xì)胞再次被激活，異常血管正常化，二者同時使用具有協(xié)同增敏作用有關(guān)。另一項晚期食管癌一線使用卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及化療藥物的研究顯示，ORR為73.10%，DCR為96.20%，較本研究結(jié)果更高，可能與該研究為一線治療，患者體質(zhì)好，能接受3藥聯(lián)合治療有關(guān)。本研究中，兩組患者阿帕替尼的劑量不一致，試驗組為250 mg/d，主要基于周彩存等小鼠模型試驗提示：低劑量阿帕替尼可以重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境；而中劑量(500 mg/d)和高劑量(850 mg/d)下，雖然阿帕替尼對腫瘤生長的抑制更明顯，但CD8T細(xì)胞浸潤卻大大降低，并加重了組織缺氧，不利于免疫藥物的療效。對照組患者阿帕替尼劑量為500 mg/d，較250 mg/d抗腫瘤作用更強(qiáng)，也較850 mg/d易耐受。表明信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期食管鱗癌可作為優(yōu)先選擇方案，但需進(jìn)一步隨機(jī)的、前瞻性臨床研究來證實。

免疫抑制劑不僅具有增強(qiáng)免疫抗腫瘤效應(yīng)，同時也可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫失衡，從而出現(xiàn)一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究中，兩組患者總體不良反應(yīng)輕，絕大多數(shù)為1～2級，3級不良反應(yīng)發(fā)生率很低，試驗組較對照組并沒有明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，試驗組較對照組ORR、DCR和中位PFS都有明顯提高，不良反應(yīng)兩組均可耐受。但由于病例數(shù)較少、觀察時間有限等因素，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)探索。