急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生缺血性和出血性早期神經(jīng)功能惡化的影響因素

劉利君 徐陳陳 劉雪云 楊 光 吳 桐 劉飛飛 吳小三 王 訓(xùn)

急性腦梗死具有高致殘率、高致死率的特點，嚴(yán)重威脅人類健康。腦梗死超急性期內(nèi)(≤4.5 h)靜脈予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓治療是有效的開通血管、恢復(fù)神經(jīng)功能的措施，可有效挽救缺血半暗帶，恢復(fù)梗死部位的血流再灌注，rt-PA是我國目前使用的主要溶栓藥物。但是在發(fā)病早期，由于腦梗死的影響因素未確定，易出現(xiàn)臨床癥狀惡化，即使經(jīng)過積極的溶栓治療，仍有5%～40%的患者會出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，從而導(dǎo)致溶栓治療的效益降低，進(jìn)而加劇神經(jīng)功能缺損程度，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，甚至死亡。目前，關(guān)于rt-PA溶栓后導(dǎo)致END的影響因素的研究比較多，本研究主要探討急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生缺血性和出血性END的影響因素的差異，為患者的預(yù)后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2020年5月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性腦梗死并經(jīng)rt-PA靜脈溶栓的182例患者的臨床資料，記錄性別、年齡，有無高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙史、飲酒史，符合納入條件的患者121例，其中男性82例，年齡45～85歲，平均(62.31±12.38)歲；女性39例，年齡51～93歲，平均(66.36±10.27)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國急性腦梗死診治指南2018中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②由前循環(huán)梗死導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；③發(fā)病≤4.5 h；④患者或家屬簽署溶栓知情同意書；⑤所有患者均靜脈注射0.9 mg/kg rt-PA。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓前或溶栓后24 h內(nèi)未完善頭顱CT或頭顱MRI檢查的患者；②入院后24 h內(nèi)未完成頭頸部血管檢查的患者；③合并嚴(yán)重的心肺功能損害的患者；④合并腦外傷、腦腫瘤等患者；⑤合并腦底異常血管網(wǎng)癥、血管炎等的患者；⑥住院時間不足24 h的患者；⑦由其他原因?qū)е碌腅ND；⑧基線資料不完整者。

1.2 分組 本研究主要探討由癥狀性顱內(nèi)出血、惡性水腫及早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中3種主要因素引起的END。溶栓后END的診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈溶栓后24 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分較入院時增加≥4分或死亡。根據(jù)患者卒中嚴(yán)重程度及24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT或MRI結(jié)果，分為以下3組：未發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化組(no-END)、缺血性早期神經(jīng)功能惡化組(early neurological deterioration due to ischemic insults，ENDi)、出血性早期神經(jīng)功能惡化組(early neurological deterioration due to hemorrhagic insults，ENDh)。ENDi組包括由惡性水腫和早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中引起的END。

1.3 研究方法

1.3.1 實驗室及影像學(xué)指標(biāo) 收集并記錄所有納入患者的空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、總膽紅素、尿酸、同型半胱氨酸水平，記錄溶栓前NIHSS評分、發(fā)病前1周有無服用抗血小板或者抗凝藥物、溶栓前阿爾伯塔卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)、有無大動脈閉塞等資料。

1.3.2 前循環(huán)ASPECT評分方法及大動脈閉塞的定義 在注射rt-PA前進(jìn)行頭顱CT平掃，以評估早期缺血性改變(early ischemic changes，EIC)。ASPECTS是臨床最廣泛使用的腦梗死患者預(yù)后的預(yù)測模型，它是一種采用頭顱CT平掃進(jìn)行簡單、可靠且系統(tǒng)化評價EIC的方法，可幫助評估急性腦梗死患者治療的預(yù)后情況。Kawiorski等的研究表明，ASPECTS是急性腦梗死患者預(yù)后評估的獨立預(yù)測因子，其評分越低，核心梗死范圍越大，預(yù)后越差。其包括前循環(huán)及后循環(huán)2種評分方法，本研究主要研究前循環(huán)梗死患者的ASPECTS。

前循環(huán)ASPECTS方法，在CT影像上選取大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)供血區(qū)2個層面的10個區(qū)域：①核團層面(即丘腦和紋狀體平面)，分為M1、M2、M3、島葉、豆?fàn)詈恕⑽矤詈撕蛢?nèi)囊后肢7個區(qū)域；②核團以上層面(在核團水平上2 cm)，包括M4、M5和M6。兩者的界限為尾狀核頭部，在橫斷面CT影像中，任何位于尾狀核及其以下層面的缺血性改變均定義為核團層面，而在尾狀核頭部層面以上的缺血性改變則定義為核團上層面。這10個區(qū)域的權(quán)重相同，都為1分。評分時從10分中減去存在EIC的區(qū)域數(shù)目，10分代表CT平掃正常，0分表示MCA供血區(qū)廣泛缺血。廣泛的EIC定義為ASPECTS≤7分。

大動脈閉塞的定義：通過磁共振血管造影、頸動脈超聲和/或CT血管造影評估可見頸內(nèi)動脈(internal carotid artery，ICA)、MCA近端的一個或多個閉塞。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料分析 本研究連續(xù)收集了182例靜脈溶栓患者的數(shù)據(jù)，排除了血管檢查未完善、基線資料不完全、住院日期不足24 h及合并煙霧病等的患者61例，共121例納入研究。其中no-END組88例(72.7%)，ENDi組21例(17.4%)，ENDh組12例(9.9%)。3組患者的年齡、性別及合并高血壓病、糖尿病、心房顫動、吸煙史、飲酒史等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)；ENDi組、ENDh組與no-END組相比，溶栓前NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)；ENDh組與no-END組的溶栓前1周服用抗血小板或抗凝藥物服用情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 3組間一般資料分析

續(xù)表1

2.2 3組患者實驗室指標(biāo)分析 3組患者的尿酸、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、總膽紅素、同型半胱氨酸水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)；ENDi組、ENDh組與no-END組相比，空腹血糖水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，ENDh組與no-END組的總膽固醇水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 3組間實驗室指標(biāo)分析

2.3 3組患者影像學(xué)指標(biāo)分析 ENDi組與no-END組、ENDh組相比，ASPECTS≤7分、大血管閉塞比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 3組間影像學(xué)指標(biāo)比較(例)

2.4 急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生ENDi和ENDh的多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，大動脈閉塞、ASPECTS≤7分、空腹血糖水平升高是發(fā)生ENDi的危險因素；服用抗血小板或抗凝藥物、溶栓前高NIHSS評分是發(fā)生ENDh的危險因素，總膽固醇水平是發(fā)生ENDh的保護因素。見表4。

表4 急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生ENDi、ENDh的多因素分析

續(xù)表4

3 討論

靜脈注射rt-PA是治療急性腦梗死再灌注的有效方法。然而，接受靜脈注射rt-PA的患者中仍有5%～40%的患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，本研究中END的發(fā)生率27.3%(33/121)。近年來，關(guān)于急性腦梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生END的研究較多，但局限于END的分型未予明確，本研究進(jìn)一步根據(jù)END的分型進(jìn)行分組，分析二者的影響因素之間的差異，為急性腦梗死患者的預(yù)后判斷提供參考。

目前有研究表明，繼發(fā)性血流動力學(xué)或代謝紊亂是急性腦梗死患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化主要機制之一。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞是靜脈溶栓后24 h內(nèi)腦梗死加重的獨立危險因素。對于大動脈狹窄或閉塞所致的腦梗死，靜脈注射rt-PA的治療效果欠佳，因大動脈狹窄或者閉塞多為血管壁原位動脈粥樣硬化性血栓形成，不易溶解，溶栓后血管也很難再通，且大動脈病變的患者需要承擔(dān)更大的血栓負(fù)荷，更易導(dǎo)致大血管血流受阻，造成較大面積的梗死，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立困難，故END更容易發(fā)生。Simonsen 等研究發(fā)現(xiàn)，灌注損傷較大和大血管病變的患者應(yīng)高度關(guān)注ENDi的發(fā)生，且事先使用阿司匹林會增加癥狀性腦出血的風(fēng)險。本研究表明，顱內(nèi)大動脈閉塞是急性腦梗死后rt-PA靜脈溶栓的患者發(fā)生ENDi的危險因素，發(fā)病前1周內(nèi)服用抗血小板或抗凝藥物是發(fā)生ENDh的危險因素。既往有研究證實，基線NIHSS評分高會使溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險極大增加，NIHSS評分對出血轉(zhuǎn)化有較可靠的預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示，高基線NIHSS評分是ENDh的獨立危險因素。另外，已有研究指出，ASPECTS越低，表明大腦中動脈區(qū)域梗死面積越大，腦梗死進(jìn)展的可能性越大，分析其可能與大動脈閉塞有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致ENDi的發(fā)生率增加。

既往研究表明，高血壓、心房顫動與溶栓患者的癥狀性出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。長期高血壓會導(dǎo)致腦動脈發(fā)生粥樣硬化性狹窄或閉塞，血管彈性變差、阻力增加導(dǎo)致血流緩慢，加之血壓波動較大易出現(xiàn)小血管破裂。心房顫動易致心源型栓塞性腦梗死，其導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化常見的原因可能是責(zé)任血管內(nèi)的栓子發(fā)生碎裂后繼續(xù)向遠(yuǎn)端移動，血流重新灌注后在血壓作用下，原先栓塞區(qū)域缺血壞死的血管壁發(fā)生破裂出血。本研究結(jié)果顯示，ENDh組的高血壓、心房顫動的發(fā)生率均高于ENDi組，單因素分析提示3組間未存在明顯差異，可能需擴大樣本量進(jìn)行深入研究。周苗等研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化組總膽固醇水平比無出血轉(zhuǎn)化組低。膽固醇在維持細(xì)胞壁的完整性方面發(fā)揮重要作用，當(dāng)膽固醇低于正常水平時，腦血管的細(xì)胞膜受到影響，其通透性發(fā)生改變，易導(dǎo)致血液滲出，因此增加梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，ENDh組的總膽固醇水平低于no-END組，logistic回歸分析顯示，總膽固醇水平是急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生ENDh的保護因素。糖尿病是溶栓患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的獨立危險因素，高血糖在溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血過程中發(fā)揮重要作用。糖尿病患者常伴發(fā)各種并發(fā)癥，主要危害各系統(tǒng)小血管及微血管。血管病變會導(dǎo)致神經(jīng)組織低灌注，進(jìn)而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生危害，影響其發(fā)揮正常的生理功能。高血糖通過誘導(dǎo)酸中毒，增加神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。此外，高血糖還可導(dǎo)致血脂代謝異常、微血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生等，均會引起機體各系統(tǒng)出現(xiàn)微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡，促進(jìn)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，ENDi組、ENDh組與no-END組的空腹血糖水平具有顯著差異。

本研究將END進(jìn)一步分型，分別與no-END組進(jìn)行比較，探討了引起ENDi和ENDh的危險因素的差異。但本研究存在一定的局限性：①本研究采用回顧性分析，且樣本量較少，可能會存在一些選擇偏倚；②本研究沒有詳細(xì)分析從發(fā)病至入院時予以rt-PA靜脈溶栓的時間與END是否有關(guān)，因為其會影響ASPECTS。因此，應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)控制混雜因素，避免對研究的干擾過大。

總之，急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后仍會發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，且預(yù)后不良，本研究分析了可能導(dǎo)致ENDi和ENDh的影響因素，為臨床上急性腦梗死后經(jīng)rt-PA靜脈溶栓的患者發(fā)生ENDi和ENDh提供預(yù)判參考，為預(yù)后評估提供參考。