C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1在肥胖相關(guān)代謝性疾病及心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

張麗秀 梁紅萍

補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(tumor necrosis factor-associated protein 1,CTRP1)是新近發(fā)現(xiàn)的一種與脂聯(lián)素同源的脂肪因子，主要由脂肪組織分泌，廣泛表達(dá)于人體多種組織中，屬于C1q/TNF蛋白超家族成員，其生物學(xué)功能豐富, 可調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)，并對(duì)心血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用。其中，與糖脂代謝有關(guān)的功能主要是促進(jìn)糖原合成，促進(jìn)脂質(zhì)攝取，加速脂肪酸氧化，提高胰島素敏感性。在心血管疾病中，CTRP1通過(guò)參與新生毛細(xì)血管的生長(zhǎng)、心肌纖維化等多種生理及病理過(guò)程，對(duì)心肌梗死、動(dòng)脈硬化、血管損傷等心血管疾病起保護(hù)作用。

肥胖是 21 世紀(jì)公認(rèn)的流行病，為糖尿病、心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。近期研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存器官，也是內(nèi)分泌器官，可分泌一種被稱(chēng)為“脂肪因子”的物質(zhì)，如脂聯(lián)素、瘦素、CTRP等。這些脂肪因子在肥胖和其導(dǎo)致的相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制中起橋接作用。本文就 C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族中，CTRP1的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)情況及其在肥胖相關(guān)代謝性疾病(肥胖癥、2型糖尿病)及心血管疾病(動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭)中的作用做一綜述。

1 CTRP1的生物學(xué)特征

1.1 CTRP1的分子結(jié)構(gòu) C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白是由Wong等發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)序列上與脂聯(lián)素具有同源性的蛋白質(zhì)家族。目前，該家族包含15個(gè)成員，其中除CTRP4外，均有4個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：N端的信號(hào)肽、短的可變結(jié)構(gòu)域、膠原樣結(jié)構(gòu)域與C端的球形結(jié)構(gòu)域，該球形結(jié)構(gòu)域在蛋白家族中高度保守,是發(fā)揮生物學(xué)功能的主要區(qū)域。它們的基本結(jié)構(gòu)為同源三聚體,并且可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步組裝成高階聚合體。

CTRP1是一種分子量為35 kDa的分泌型糖蛋白因子，由281個(gè)氨基酸組成，其蛋白序列在進(jìn)化過(guò)程中是高度保守的，人類(lèi)CTRP1與鼠類(lèi)CTRP1短N(yùn)端可變區(qū)有53%～100%的同源性，其C端球狀結(jié)構(gòu)域有82%～99%的氨基酸同源性。

1.2 CTRP1的表達(dá)與調(diào)控 CTRP1主要由脂肪組織血管間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)并分泌到血液中，此外，在心臟、肌肉、腎臟、肝臟、前列腺、卵巢和胎盤(pán)等組織都有表達(dá)。在人體組織中，CTRP1 mRNA在心臟中的表達(dá)比肝、腎等其他許多組織高。CTRP1循環(huán)水平和脂肪組織CTRP1mRNA表達(dá)受代謝和炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)，用胰島素增敏劑羅格列酮治療的小鼠，CTRP1mRNA表達(dá)上調(diào)；脂多糖( lipopolysaccharide,LPS)、炎性因子腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)可誘導(dǎo)大鼠附睪脂肪組織CTRP1mRNA的表達(dá)增加。

2 CTRP1與代謝性疾病

2.1 CTRP1與肥胖癥 肥胖被公認(rèn)為21世紀(jì)世界范圍內(nèi)的流行病，是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，CTRP1作為一種抗炎脂肪因子在肥胖癥及與肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。CTRP1轉(zhuǎn)基因小鼠可減少高脂飲食導(dǎo)致的小鼠體質(zhì)量增加這一狀況。Kim等發(fā)現(xiàn)糖尿病肥胖大鼠脂肪組織CTRP1的mRNA表達(dá)水平升高。這種升高現(xiàn)象可能是由于機(jī)體TNF-α和IL-1β等炎癥性細(xì)胞因子刺激CTRP1的表達(dá)，同時(shí)有研究表明CTRP1對(duì)粘附分子和炎癥因子的表達(dá)也起到正反饋?zhàn)饔谩ＥR床研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥患者血清CTRP1水平升高，且CTRP1 水平與身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍(waist circumference,WC)、腰臀比(waist hip rate,WHR)呈正相關(guān)。Barbieri等也發(fā)現(xiàn)CTRP1與肥胖患者慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)相關(guān)，且高水平CTRP1在CKD進(jìn)展中起保護(hù)作用。

2.2 CTRP1與2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) CTRP1的缺失可破壞能量代謝的穩(wěn)態(tài)，CTRP1基因敲除(Knock out，Ko)小鼠模型相關(guān)結(jié)果顯示，CTRP1 Ko雄性小鼠葡萄糖和胰島素耐受性明顯受損，體內(nèi)糖脂代謝紊亂。目前，CTRP1調(diào)節(jié)糖代謝主要有以下兩個(gè)機(jī)制：①CTRP1 激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 (Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)P42 /44 信號(hào)通路，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，從而增強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取, 且通過(guò)誘導(dǎo)糖酵解增加能量消耗；②改善胰島素拮抗，提高胰島素敏感性：絲氨酸殘基上胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化可導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，最終導(dǎo)致胰島素拮抗，CTRP1可通過(guò)抑制胰島素受體底物1絲氨酸(IRS-1 Ser)1101的磷酸化提高胰島素敏感性，增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用率。此外，CTRP1還可通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)的信號(hào)通路，抑制乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的磷酸化，從而加強(qiáng)骨骼肌脂肪酸的氧化。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清CTRP1水平顯著增高,且經(jīng)相關(guān)性分析表明,CTRP1與胰島素分泌呈正相關(guān)，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)；同樣地，相關(guān)研究表明，CTRP1與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)胰島素抵抗有關(guān)，妊娠期孕婦CTRP1水平明顯低于產(chǎn)后，可能是由于妊娠期胰島素抵抗升高所致。Bai等證實(shí)T2DM患者經(jīng)2小時(shí)75 g口服糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗(yàn)后血清CTRP1水平顯著升高，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)舒張壓可以預(yù)測(cè)血清CTRP1水平。總之，CTRP1在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面有積極作用。

2.3 CTRP1與高血壓 CTRP1被證明是抗低血壓蛋白，它通過(guò)激活A(yù)KT/AS 160信號(hào)通路，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ受體1進(jìn)入細(xì)胞膜，進(jìn)而激活同源基因家族(Rho)/Rho激酶(ROCK)信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管收縮使血壓增高。2008年，Jeon等發(fā)現(xiàn)CTRP1在腎上腺皮質(zhì)腎小球中表達(dá)，其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、絡(luò)氨酸激酶上調(diào)細(xì)胞色素P45011β羥化酶2 (Cyp11b2)，刺激腎上腺皮質(zhì)腎小球內(nèi)醛固酮的釋放。高血壓通常與多種代謝紊亂并存，一些研究表明，高血壓患者血清中的CTRP1水平高于正常人。

3 CTRP1與心血管疾病

3.1 CTRP1與動(dòng)脈粥樣硬化 內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中扮演重要角色。在分子水平上，CTRP1通過(guò)激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/核因子kB(NF-kB)信號(hào)通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子和趨化因子的表達(dá)，如細(xì)胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)等，增加單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，從而發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系，IL-6與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、斑塊不穩(wěn)定性和臨床預(yù)后有關(guān)。CTRP1能有效地誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞中IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表達(dá)，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

3.2 CTRP1與冠心病 越來(lái)越多的證據(jù)顯示，CTRP1與冠心病(Coronary disease ，CAD)密切相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)膜切除術(shù)標(biāo)本及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，CTRP1表達(dá)水平增加。國(guó)內(nèi)有研究表明，與對(duì)照組相比，CAD患者血清CTRP1水平升高，且與CAD嚴(yán)重程度、TNF-a和IL-6呈正相關(guān)。在最新一項(xiàng)前瞻性研究中，首次證明了血清高水平CTRP1與未來(lái)發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著聯(lián)系。此外，Majidi等發(fā)現(xiàn)CTRP1、CTRP5與男性T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且糖尿病患者血漿CTRP1和CTRP5的比值與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness,cIMT)有關(guān)，這些脂肪因子可能在T2DM心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)中起到作用，參與冠心病的發(fā)展過(guò)程。

也有少數(shù)研究者指出CTRP1可作為內(nèi)源性心臟保護(hù)因子，具有抗急性心肌缺血損傷作用，CTRP1基因敲除小鼠與野生型(WT)小鼠在缺血損傷(I/R)后，其心肌梗死面積、心肌細(xì)胞凋亡和炎癥因子均表達(dá)增加,且經(jīng)體外注入過(guò)量CTRP1可減輕心肌細(xì)胞的損傷，其機(jī)制可能是通過(guò)激活心肌細(xì)胞中的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)/cAMP信號(hào)途徑發(fā)揮抗炎和抗凋亡特性，從而對(duì)心臟起到保護(hù)作用。另一方面，CTRP1通過(guò)cAMP依賴(lài)性途徑抑制血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少新生內(nèi)膜增生，從而阻止病理性血管重塑。此外，CTRP1對(duì)藥物引起的心臟損傷也有一定保護(hù)作用，可通過(guò)激活A(yù)KT途徑來(lái)減弱多柔比星誘導(dǎo)的心臟損傷。

3.3 CTRP1與心力衰竭 充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其原因是心室充盈或射血的任何結(jié)構(gòu)或功能障礙，是各種心血管疾病發(fā)展至終末期的表現(xiàn)。CTRP1可通過(guò)誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞醛固酮生成，參與CHF的發(fā)病過(guò)程。Yang等研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿和心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)中的CTRP1水平較高，且與左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)成正相關(guān)。冠心病合并心衰組 CTRP1濃度明顯高于正常組，其數(shù)值隨著患者心功能惡化程度與左室容積擴(kuò)大而增高。在最新一項(xiàng)研究報(bào)道中證實(shí)，CTRP1可通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路，增強(qiáng)心功能，緩解壓力負(fù)荷過(guò)重引起的心肌肥厚和纖維化，提示CTRP1可能是一個(gè)負(fù)調(diào)控心肌肥厚進(jìn)展的關(guān)鍵分子。

綜上所述，CTRP1作為一種獨(dú)特的脂肪因子，在調(diào)節(jié)能量代謝、炎癥反應(yīng)、血管損傷以及心臟保護(hù)等方面具有重要作用，基于CTRP1在葡萄糖和脂質(zhì)代謝中的調(diào)控作用，以及與炎癥反應(yīng)之間的相互作用，可認(rèn)為CTRP1水平的上調(diào)是對(duì)代謝紊亂的一種防御，也是改善能量代謝和心臟功能紊亂的一種代償機(jī)制?？傮w而言，CTRP1可被視為一種代謝異常和心血管疾病的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，還需進(jìn)一步研究與調(diào)查CTRP1在調(diào)節(jié)糖脂代謝與心血管疾病中的潛在機(jī)制，以期為臨床上代謝性疾病和心血管疾病的研究和治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。