血清同型半胱氨酸水平與卒中后抑郁的相關(guān)性

王 璐 胡 穎 鐘 琪 陳 蕾 祝 濱 徐明然 衛(wèi)清琪 王 俊

卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)是缺血性腦卒中的重要并發(fā)癥，約占卒中患者的10.5%～35.6%，卒中發(fā)生后的各個時間內(nèi)均可出現(xiàn)。目前，PSD的診斷尚無統(tǒng)一標準。我國2016年發(fā)布的“卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識”中推薦對所有卒中患者進行多時間點篩查、評估和診斷，相關(guān)癥狀持續(xù)1周以上即可考慮診斷。PSD是腦卒中患者認知功能減退的重要危險因素，認知功能減退可進展至癡呆，極大影響卒中患者的預(yù)后。根據(jù)現(xiàn)有精神科抑郁癥治療標準，需在出現(xiàn)抑郁癥狀2周后才能用藥，且多數(shù)抗抑郁藥物的起效時間需2周，給PSD患者的早期治療增加了難度。因此，對PSD發(fā)生的危險因素的識別以及早期干預(yù)和治療，將有利于促進卒中患者康復(fù)并減少或延緩認知障礙的發(fā)生。

高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥是心腦血管疾病的重要危險因子，血清Hcy水平升高與認知障礙發(fā)生密切相關(guān)，亦是認知功能減退的獨立危險因素之一。盡管高Hcy水平對腦卒中有重要影響，但有關(guān)抗Hcy治療方面的研究大多僅限于卒中的預(yù)防；而高Hcy血癥對卒中結(jié)局影響的證據(jù)仍然不足，是否需要在卒中急性期積極治療高Hcy血癥目前也尚無定論。因此，本研究旨在通過卒中患者急性期的血清Hcy水平與抑郁的相關(guān)性研究，并結(jié)合降Hcy治療觀察對PSD及認知損害的作用，為PSD早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年12月于上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，共計300例。其中男性183例，女性117例；年齡53～79歲，平均(62.3±6.2)歲；發(fā)病時間2～18 h；學歷：小學及以下32例，中學185例，大專及以上83例；卒中病程4～26周；125例患者合并高血壓，55例患者合并糖尿病。

納入標準：①年齡18～75歲；②腦卒中診斷符合2018年最新版急性缺血性腦卒中的診治指南，經(jīng)腦部CT或MRI檢查確診，首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間<72 h；③PSD診斷符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》關(guān)于器質(zhì)性抑郁的標準；④能夠完成隨訪，臨床資料完整。排除標準：①合并惡性腫瘤、腦出血、嚴重肝腎功能障礙；②合并其他系統(tǒng)疾病，如慢阻肺、內(nèi)分泌疾病、消化系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)代謝性疾病、自身免疫性疾病，需要服用糖皮質(zhì)激素；③妊娠或哺乳期婦女；④卒中前已診斷抑郁或認知功能異常；⑤既往手術(shù)、創(chuàng)傷、放化療史。

1.2 研究方法 根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24, HAMD-17)評估患者抑郁狀態(tài)，其中HAMD評分≥8分為抑郁，8～17分為輕度，17～24分為中度，≥24分為重度；本研究根據(jù)HAMD-17評分將300例患者分為PSD組(

n

=99)和無PSD組(

n

=201)。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評估神經(jīng)功能缺損程度，1～4分為輕度，5～15分為中度，>15分為重度。根據(jù)患者受教育程度采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評估認知功能狀態(tài)，得分低于分界值(未受學校教育者為17分、教育年限≤6年為20分、教育年限> 6年為24分)為認知功能減退。每例患者分別由2名專業(yè)人員獨立完成上述評分，并取平均值。

采用化學發(fā)光免疫法檢測血清Hcy水平，采用日本日立株式會社生產(chǎn)日立7600-020全自動生化分析儀，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供，根據(jù)操作說明書步驟完成，分別檢測3次取平均值。血清Hcy >15 μmol/L，診斷為高Hcy血癥，15～30為輕度，31～100為中度，>100為重度。

1.3 治療及預(yù)后觀察 針對PSD組的高Hcy患者(以中位數(shù)為標準，高于中位數(shù)記為高Hcy，共65例)進行降Hcy治療。具體方法為控制飲食(低脂、低蛋白)、口服維生素B6(國藥準字H44023351， 廣東華南藥業(yè)集團有限公司)，每天1次，每次1～2片；葉酸(國藥準字H10970079，北京斯利安藥業(yè)有限公司)，每天3次，每次5 mg，療程為3個月。比較高Hcy患者治療前后血清Hcy水平、HAMD-17評分和MoCA評分的變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)資料比較 PSD組患者HAMD評分(19.8±6.5)分，其中輕度34例，得分(11.12±2.35)分；中度45例，得分(23.23±4.10)分；重度20例，得分(28.00±2.10)分。無PSD組平均(4.5±2.3)分。與無PSD組相比，PSD組患者NIHSS評分高、MoCA評分低、血清Hcy水平高，差異有統(tǒng)計學意義(

P

均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者相關(guān)資料比較

2.2 血清Hcy與量表評分的Pearson相關(guān)性分析 300例腦卒中患者血清Hcy與MoCA評分呈負相關(guān)(

r

=-0.305，

P

=0.001)，而與HAMD-17評分呈正相關(guān)(

r

=0.242，

P

=0.007)。見圖1、2。

圖1 血清Hcy與MoCA評分關(guān)系

圖2 血清Hcy與HAMD-17評分關(guān)系

2.3 logistic回歸分析 將單因素分析中有意義的指標如卒中病程、NIHSS評分、血清Hcy水平、MoCA評分納入多因素logistic回歸分析，計量資料以均值為界限轉(zhuǎn)化為分類資料，賦值情況見表2。多因素logistic回歸分析顯示，卒中病程、NIHSS評分、MoCA評分、血清Hcy水平均是PSD發(fā)生的獨立危險因素(

P

<0.05)。見表3。

表2 影響PSD發(fā)生的logistic多因素回歸分析變量賦值表

表3 影響PSD發(fā)生的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 高Hcy血癥患者治療前后相關(guān)指標比較 65例PSD患者降Hcy治療3個月后，血清Hcy水平降低、HAMD-17評分降低、MoCA評分升高，差異有統(tǒng)計學意義(

P

均<0.05)。見表4。

表4 高Hcy血癥患者治療前后指標比較(n=65)

3 討論

根據(jù)最近的流行病學資料顯示，約有三分之一患者在發(fā)生腦卒中后的1年內(nèi)，存在不同程度的抑郁和焦慮，然而只有10%左右的PSD患者被確診并接受治療。本研究結(jié)果顯示，PSD組患者卒中病程較長、NIHSS評分較高、血清Hcy水平較高。卒中病程、NIHSS評分、血清Hcy水平是PSD發(fā)生的獨立危險因素。因此，筆者認為，對于腦卒中患者卒中病程長、NIHSS評分高、血清Hcy水平高的患者，應(yīng)高度警惕PSD的患病風險。

盡早進行抑郁篩查和預(yù)防性抗抑郁治療，可能降低PSD發(fā)生率或推遲發(fā)病時間，改善臨床預(yù)后。一項meta分析研究顯示，急性腦卒中后用5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類藥物預(yù)防性抗抑郁治療可降低抑郁發(fā)生率，改善抑郁癥狀、運動功能及神經(jīng)功能，并且對死亡率和不良事件發(fā)生率無影響，說明急性腦卒中后抗抑郁治療是有效的。既往研究發(fā)現(xiàn)，伴有高Hcy的老年卒中患者，其抑郁障礙患病風險增加70%，而補充B族維生素和葉酸，則可在降低卒中風險的同時，降低卒中患者繼發(fā)抑郁癥風險，或提高抗抑郁的療效。本研究針對65例PSD患者進行降Hcy治療3個月后，顯示患者的HAMD-17評分降低、MoCA評分升高，說明降低血清Hcy水平可改善抑郁和認知功能。然而目前PSD治療指南并不提倡卒中后預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁治療。Hcy是一種含硫氨基酸，參與體內(nèi)多種甲基化反應(yīng)和能量代謝，其與血管內(nèi)皮細胞受損關(guān)系密切，對神經(jīng)細胞和血管有直接毒性作用，是認知功能減退的獨立危險因素。目前認為高Hcy引起PSD的可能機制有以下幾種：①通過對血管的直接毒性作用引起腦血管進一步破壞，損傷大腦；②產(chǎn)生過量氧自由基誘發(fā)精神障礙；③通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體產(chǎn)生興奮性毒性，導致細胞凋亡；④影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝，如五羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素等；⑤通過自身氧化引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞神經(jīng)細胞的氧化還原信號通路，并誘導DNA鏈斷裂導致神經(jīng)細胞凋亡；⑥加速腦血管動脈粥樣硬化，影響腦血流；⑦影響能量儲存和利用的重要化合物(肌酸和磷酸肌酸)含量，引起腦的能量代謝紊亂。

綜上所述，卒中病程越長、NIHSS評分越高、血清Hcy水平越高，PSD發(fā)生風險越高。對急性缺血性腦卒中患者常規(guī)檢測血清Hcy水平，可作為臨床早期篩查和預(yù)測PSD風險的依據(jù)。針對高Hcy患者進行降Hcy治療可能有助于改善抑郁和認知功能，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，從而提高患者的生活質(zhì)量。