巨噬細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

唐俊 尤燕舞

[專家介紹]尤燕舞，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，學(xué)術(shù)帶頭人。曾在美國洛杉磯Cedars Sinai醫(yī)學(xué)中心擔(dān)任博士后研究員。主要從事慢性腎臟疾病的基因、免疫及分子機(jī)制的研究?，F(xiàn)任中國僑聯(lián)特聘專家、廣西醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員、廣西中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)會(huì)常務(wù)委員、廣西醫(yī)學(xué)會(huì)百色市腎臟病學(xué)分會(huì)副主任委員、廣西青年聯(lián)合會(huì)第十屆常務(wù)委員，百色市第四屆政協(xié)委員，2012年入選“廣西高校優(yōu)秀人才計(jì)劃”，先后獲得“百色市專業(yè)技術(shù)拔尖人才”“中國僑界貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”“優(yōu)秀教師”“廣西十佳青年醫(yī)師”“十佳醫(yī)德標(biāo)兵”“教學(xué)名師”等榮譽(yù)稱號(hào)。主持在研國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)、廣西高?？蒲兄攸c(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，主持完成廣西高等教育教學(xué)改革研究課題1項(xiàng)。在國際、國內(nèi)知名期刊公開發(fā)表論著80多篇。榮獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

【摘要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性系統(tǒng)性免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可累及多器官系統(tǒng)。巨噬細(xì)胞是炎癥和宿主防御中的一線天然免疫細(xì)胞，它們在整個(gè)人體中處于戰(zhàn)略地位，其功能是檢測、攝取和降解入侵的病原體、免疫復(fù)合物、微粒和其他有害物質(zhì)，從而引起機(jī)體對(duì)病原體或受損組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。該綜述就巨噬細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的作用作一總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 巨噬細(xì)胞;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R593.24+1?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.04.001

Research progress of macrophages in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus

[HJ2][HJ]

TANG Jun1， YOU Yanwu2

（1. Department of Dermatology， 2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic systemic immune disease with complex pathogenesis that can involve multiple organ systems. Macrophages are frontline natural immune cells in inflammation and host defense. They are in a strategic position throughout the human body. Their function is to detect， ingest and degrade invading pathogens， immune complexes， particles and other harmful substances， thereby causing an immune response to pathogens or damaged tissues. This article summarizes the role of macrophages in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus.

【Key words】 macrophages; SLE; pathogenesis

隨著我國人口數(shù)量不斷增加，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）發(fā)病率也隨之上升，SLE是一種多基因遺傳性疾病，目前針對(duì)SLE病因尚未明確，多項(xiàng)研究表明，該病與遺傳、感染、免疫異常等因素有關(guān)[1]。巨噬細(xì)胞能在固有免疫中發(fā)揮抗感染作用，同時(shí)在免疫調(diào)節(jié)方面也能發(fā)揮一定的效果。一旦凋亡細(xì)胞被吞噬，其細(xì)胞因子會(huì)發(fā)生一定改變，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子，造成免疫耐受[2]。因此了解巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對(duì)掌握SLE發(fā)病機(jī)制具有重要作用，而SLE患者巨噬細(xì)胞能否在吞噬凋亡細(xì)胞后，產(chǎn)生大量免疫調(diào)節(jié)因子，需進(jìn)行深入研究[3]。因此本文就巨噬細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為臨床治療SLE提供有效的理論依據(jù)。

1 巨噬細(xì)胞概述

巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞成分。幾乎在每個(gè)組織中都存在巨噬細(xì)胞，它們可以表現(xiàn)出無數(shù)種表型，發(fā)揮各種功能作用，從而促發(fā)炎癥、清除營養(yǎng)甚至幫助消炎[4]。巨噬細(xì)胞的表型取決于其微環(huán)境，微環(huán)境可以通過其大范圍的表面受體相互作用[5]。巨噬細(xì)胞還通過維持靜止?fàn)顟B(tài)來響應(yīng)其每天攝取和清除的數(shù)十億內(nèi)源性凋亡細(xì)胞，在穩(wěn)態(tài)中也起著至關(guān)重要的作用。為了履行其多種功能，巨噬細(xì)胞通過采用多種不同的效應(yīng)因子狀態(tài)來響應(yīng)各種環(huán)境線索。在宿主保護(hù)中，通過其特定的移除功能以及針對(duì)性地選擇其他免疫細(xì)胞后，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞不僅在人體遇到病原體時(shí)參與炎癥的誘導(dǎo)，同時(shí)也直接參與到對(duì)抗病原體的過程中。另外，它們在免疫細(xì)胞遷移過程中參與組織修復(fù)、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)等，還可以發(fā)揮相關(guān)調(diào)節(jié)作用[6～7]。

研究表明，巨噬細(xì)胞作為機(jī)體免疫的重要參與者，在炎癥反應(yīng)與宿主預(yù)防中發(fā)揮著重要作用[8]。MARIA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在每個(gè)組織中的獨(dú)特特征是由于微環(huán)境強(qiáng)加的，并通過表觀遺傳修飾來增強(qiáng)，在急性腎損傷中，炎癥巨噬細(xì)胞被迅速招募，隨后被具有傷口愈合/分辨率表型的巨噬細(xì)胞所取代。在狼瘡性腎炎中，樹突狀細(xì)胞浸潤腎臟并發(fā)揮功能來提呈抗原以及組織三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)，以此放大炎癥。總的來說，巨噬細(xì)胞在人體的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，我們不僅在機(jī)體組織修復(fù)以及內(nèi)環(huán)境平衡的維持過程中發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的重要作用，在機(jī)體的新陳代謝和生長發(fā)育中，巨噬細(xì)胞同樣發(fā)揮著重要作用。正因如此，延伸到有關(guān)人體多種疾病的靶向治療方面，巨噬細(xì)胞在其中扮演著不可替代的角色。

2 巨噬細(xì)胞的起源

骨髓中的循環(huán)性單核細(xì)胞、炎性巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞來自常見的髓樣祖細(xì)胞[7，10]。我們關(guān)于巨噬細(xì)胞個(gè)體發(fā)育的許多知識(shí)都來自小鼠的研究，但對(duì)人類這些細(xì)胞了解甚少[10]。在小鼠中，大多數(shù)組織駐留的巨噬細(xì)胞都是卵黃囊產(chǎn)前播種的，并通過長壽和自我更新在整個(gè)成年期得到獨(dú)立維持[11～12]。除了大腦小膠質(zhì)細(xì)胞，在成年后期仍是胚胎來源的，隨著小鼠年齡的增長，組織巨噬細(xì)胞在每個(gè)器官中被骨髓巨噬細(xì)胞不同程度的替換[13]。在人類體內(nèi)，絕大多數(shù)器官中都能找到巨噬細(xì)胞，并且其所具備的特定功能在與之相對(duì)應(yīng)的每一個(gè)器官中發(fā)揮獨(dú)特作用。例如，存在于肺泡中的巨噬細(xì)胞，是處理肺泡表面活性劑必不可少的。而廣泛分布于胃腸道或脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，其重要的作用體現(xiàn)在維持人體內(nèi)環(huán)境平衡中。因此人體所屬每個(gè)器官以及周圍環(huán)境在不斷分化演變的過程中，不可避免的會(huì)對(duì)其特性產(chǎn)生影響[14～15]。胚胎來源的巨噬細(xì)胞，通常被認(rèn)為在維持人體組織以及內(nèi)環(huán)境狀態(tài)的穩(wěn)定中起著至關(guān)重要的作用;而來源于骨髓單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞，被發(fā)現(xiàn)參與宿主的防御反應(yīng)，以及與宿主的炎性疾病相關(guān)[16]。隨著各種實(shí)驗(yàn)和技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于巨噬細(xì)胞起源更深層次的研究使其在疾病防控方面具有的巨大潛力得以充分發(fā)掘，也將讓我們更全面地了解巨噬細(xì)胞。

3 不同巨噬細(xì)胞亞型在SLE中的作用

在過去的幾年中，根據(jù)表觀活性、位置和細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)，巨噬細(xì)胞類型的劃分越來越細(xì)。其中最具有代表性的為KAEWRAEMRUAEN等[17]將活化的巨噬細(xì)胞細(xì)分為M1、M2a、M2b和M2c亞型。M1巨噬細(xì)胞有促炎作用，并通過表達(dá)活性氧（reactive oxygen species，ROS）、補(bǔ)體和免疫球蛋白受體以及炎性細(xì)胞因子來協(xié)助控制感染。另一方面，M2巨噬細(xì)胞表達(dá)一組與2型免疫反應(yīng)和抗炎過程相關(guān)的細(xì)胞因子。在沒有適當(dāng)病原體的情況下，SLE是一種明顯的炎癥性疾病。SLE發(fā)病機(jī)理中的一個(gè)重要理論是炎癥性M1巨噬細(xì)胞可能失控。M1與M2的不平衡可能解釋了失控的炎癥，這是SLE的基本特征。有關(guān)研究表明，M1亞型巨噬細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)理中起重要的促炎作用。此外，疾病中明顯缺乏抗炎活性現(xiàn)象的原因考慮系M2a和M2c亞型巨噬細(xì)胞群體明顯減少所致。M2b亞型巨噬細(xì)胞在實(shí)際臨床病例中或直接參與了導(dǎo)致疾病發(fā)生的過程[4]。調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞尚未在SLE中進(jìn)行深入研究，盡管一些標(biāo)志物的存在可能意味著它們在抑制SLE相關(guān)炎癥方面具有活性。不同亞型的巨噬細(xì)胞對(duì)局部免疫反應(yīng)能夠產(chǎn)生進(jìn)一步的影響，在病原體微生物感染和腫瘤免疫中其參與了各種因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)，不僅參與免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)參與組織修復(fù)重塑。對(duì)巨噬細(xì)胞的不同亞型誘導(dǎo)因素及其功能的更深層次研究，對(duì)于了解免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制將會(huì)帶來極大的幫助。

4 巨噬細(xì)胞中前體單核細(xì)胞對(duì)SLE的作用

越來越多的證據(jù)表明，單核細(xì)胞的激活與SLE的疾病進(jìn)展有關(guān)[18～19]。單核細(xì)胞依據(jù)表面標(biāo)記CD16、CD14將其分為經(jīng)典型、中間型以及非經(jīng)典型三個(gè)亞群，不同亞群的功能與炎癥活化潛能具有顯著差異[20]。經(jīng)典型（CD14++CD16-）具有較強(qiáng)的吞噬功能;中間型（CD14++CD16+）存在較強(qiáng)的抗原提呈以及加工作用，同時(shí)還可表達(dá)促血管生成的相關(guān)分子[21];非經(jīng)典型（CD14-CD16++）是在血管壁內(nèi)實(shí)施巡邏任務(wù)，將組織浸潤后可分化成巨噬細(xì)胞。研究表明，采取吸附法將中間型單核細(xì)胞去除，可顯著改善SLE的臨床表現(xiàn)[21]。單核細(xì)胞能夠在抗菌肽LL-37聯(lián)合肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的影響下向中間型單核細(xì)胞極化，逐漸分化為樹突細(xì)胞，隨后影響適應(yīng)性免疫，以此促進(jìn)T細(xì)胞向Th17分化[22]。

5 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子對(duì)SLE的作用

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）是一種多效性炎性細(xì)胞因子，在先天和適應(yīng)性免疫中具有上游調(diào)節(jié)作用，并與包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和SLE在內(nèi)的自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[23]。MIF是與自身免疫性炎性疾病發(fā)病機(jī)理相關(guān)的細(xì)胞因子。有證據(jù)表明MIF在促炎細(xì)胞因子的正反饋回路中起作用，并可能使SLE的炎癥過程永久存在[22]。在病理情況下，MIF在SLE中的作用可能是通過免疫復(fù)合物在微脈管系統(tǒng)中的沉積誘導(dǎo)炎癥部位巨噬細(xì)胞的遷移和活化。趨于誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在正反饋回路中產(chǎn)生高水平的MIF和腫瘤壞死因子α（TNF-α），從而促進(jìn)炎癥和隨后的組織損傷[24]。

6 巨噬細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的作用

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE危及生命的并發(fā)癥。各種生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子與SLE的發(fā)展有關(guān)。然而，LN發(fā)展的病理生理過程仍不清楚。研究者對(duì)在LN中的巨噬細(xì)胞進(jìn)行了研究，表明間質(zhì)CD68+單核吞噬細(xì)胞浸潤與疾病的活動(dòng)性有關(guān)[25～26]。通過免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)分別在LN活檢以及小鼠SLE模型中鑒定了巨噬細(xì)胞的其他幾種亞型[27]。然而，在腎炎的情況下，這些細(xì)胞中每一種確切的致病和/或保護(hù)功能仍然未知。

使用分子譜分析，來自腎病小鼠的腎巨噬細(xì)胞具有混合的炎癥、抗炎和傷口愈合特征，更像是交替激活的特征，可能反映了未解決的炎癥[28]。在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，凋亡細(xì)胞衍生的DNA誘發(fā)了狼瘡樣疾病，小鼠的類似的實(shí)驗(yàn)顯示，腎臟被具有交替激活的M2樣的Ly6Clo/F4/80hi巨噬細(xì)胞浸潤[29]。在類狼瘡小鼠的腎損傷中，趨化因子抗體可抑制巨噬細(xì)胞標(biāo)志物F4/80和巨噬細(xì)胞衍生因子CCL22的表達(dá)，表明巨噬細(xì)胞在LN中發(fā)揮著重要作用[30]。這些發(fā)現(xiàn)已被其他模型的研究所證實(shí)[31～32]。有研究表明[33]，通過檢測LN患者尿液中的CD11c巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可能參與了LN腎小管間質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制。

7 小結(jié)

SLE是一種多因素自身免疫性疾病，可影響多個(gè)末端器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，血清中有以抗核抗體為主的多種致病性抗體存在，真正的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。巨噬細(xì)胞參與SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病與進(jìn)展過程，其作為一類重要的人體固有免疫細(xì)胞能夠在多個(gè)方面介導(dǎo)SLE的發(fā)生、發(fā)展。除巨噬細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中具有重要作用外，巨噬細(xì)胞中前體單核細(xì)胞以及移動(dòng)抑制因子同樣在SLE發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，且巨噬細(xì)胞在LN發(fā)病機(jī)制中的作用也應(yīng)同樣引起重視，因此對(duì)巨噬細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制的深入研究將為患者診治的新靶點(diǎn)提供有力的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-07-20 修回日期：2020-08-24）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81860296）

作者簡介：唐俊，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。E-mail：276924323@qq.com

通信作者：尤燕舞。E-mail：youyanwu@163.com

[本文引用格式]唐俊，尤燕舞.巨噬細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（4）：241-245.