起源于微腺體腺病的三陰型乳腺癌1例

王 慧，宋榮榮，徐嘉雯，耿振宏，徐 濱

患者女性，45歲，體檢發(fā)現(xiàn)右側乳腺腫物16天于2019年3月17日入院。外院彩超示右側乳腺外上象限探及一大小21 mm×18 mm實性腫物，輪廓欠規(guī)則，周邊可見血流信號；乳腺鉬靶示右側乳腺外上象限斑片狀密度增高影，邊緣欠清；入院后行乳腺MRI檢查，示右側乳腺10點處見一斑片狀異常強化信號影，DWI呈高信號，邊緣毛糙，見供血血管影，大小23 mm×16 mm×15.5 mm，雙側腋窩多發(fā)淋巴結影，最大徑14 mm。行腫物穿刺活檢病理示乳腺浸潤性癌；行6周期新輔助化療后于8月16日行右側乳腺癌局部擴大切除+腋窩淋巴結清掃術，切除標本送病理檢查。

病理檢查眼觀：右側乳腺腫物穿刺活檢標本為灰白色線狀組織多條，長0.6～1.2 cm，直徑0.1 cm，質(zhì)軟；右側乳腺癌局部擴大切除標本，大小5 cm×3.5 cm×2 cm，切面見一灰白色腫物，大小2 cm×1.5 cm×1 cm；腫物切面灰白色，質(zhì)韌，與周圍組織分界不清，另檢出腋窩淋巴結18枚。鏡檢：病變中央纖維間質(zhì)內(nèi)可見條索狀、單個腫瘤細胞浸潤性生長，伴顯著間質(zhì)反應(圖1)；周圍乳腺小葉間纖維間質(zhì)及脂肪組織內(nèi)大小一致的圓形管狀腺體呈片狀生長，失去正常小葉結構，腺體襯覆單層立方形上皮，周圍無肌上皮，但基膜完整；襯覆上皮胞質(zhì)透亮，細胞核圓形，核仁不明顯，腔內(nèi)可見嗜酸性分泌物，表現(xiàn)為典型的乳腺微腺體腺病(microglandular adenosis, MGA)的病理圖像(圖2)，局部腺體結構復雜，腺體間相互連接，腔內(nèi)分泌物減少，襯覆上皮增生呈復層，核仁易見，可見核分裂象，呈不典型微腺體腺病(atypical microglandular adenosis, AMGA)改變(圖3)。免疫表型：所有病變區(qū)域癌細胞S-100蛋白呈強陽性(圖4)，p63、SMA、Calponin顯示肌上皮缺失，ER、PR、HER-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約為40%；Ⅳ型膠原顯示浸潤性癌區(qū)域腺體周圍基膜消失。

①②③④

病理診斷：起源于微腺體腺病的浸潤性癌(microglandular adenosis with carcenoma, MGACA)。

討論MGA是發(fā)生于乳腺的一種少見的良性腺體增生性病變，于1968年首次報道并命名，因其形態(tài)上特征性的缺少肌上皮而被認為是乳腺浸潤性癌的診斷陷阱。文獻報道患者均為女性，高發(fā)年齡為50～60歲，通常為鏡下病變，但也表現(xiàn)為可觸及的腫塊。本例患者45歲，臨床可觸及一邊界不清的腫物。

MGA典型組織學特征表現(xiàn)為腺腔開放的小圓形腺體無序性增生，缺乏小葉結構，部分腺腔內(nèi)可見嗜伊紅分泌物；腺體由單層立方形腺上皮構成，胞質(zhì)透亮，核仁不明顯，周圍無肌上皮，但基膜完整。AMGA在保持MGA腺體生長方式基礎上，出現(xiàn)腺體結構異型性及細胞異型性，表現(xiàn)為腺體形狀不規(guī)則，結構復雜或相互融合，腺腔內(nèi)分泌物減少，細胞異型增生，核質(zhì)比增高，可見核仁及核分裂象。以上病變細胞免疫組化標記S-100均呈強陽性，低分子量角蛋白如CK8/18可陽性，EMA及GCDFP-15陰性，p63、SMA、Calponin顯示肌上皮缺失，層粘連蛋白和Ⅳ型膠原染色顯示腺管周圍均有完整基膜圍繞。

盡管MGA被認為是一種少見的良性病變，但文獻報道[1]約25%的病例會進展為MGACA，即單個或條索狀腫瘤細胞在纖維間質(zhì)中呈浸潤性生長，細胞異型性增大，核分裂象增多。這些病例常常能觀察到從典型MGA到AMGA最后形成MGACA的過渡譜系。MGACA細胞與MGA一致，S-100呈強陽性，且ER、PR、HER-2常呈陰性，屬于三陰型乳腺癌。MGACA最常見的組織學類型是非特殊型浸潤性癌，此外還可有分泌性癌、腺樣囊性癌、產(chǎn)生基質(zhì)的化生性癌、腺泡細胞癌等[2-4]，本例MGACA是非特殊型浸潤性癌，周圍亦可見MGA、AMGA病理變化過程，與文獻報道一致。

Guerini-Rocco等[5]應用高通量平行測序方法證實與三陰型乳腺癌相關的MGA及AMGA是一種克隆性、非同義突變的腫瘤性病變，6例有TP53突變，而不伴浸潤性癌的單純性MGA則未檢測出TP53突變，故將部分MGA視為三陰型乳腺癌的一種非專屬前驅(qū)病變。此觀點對臨床決策有重要影響，MGA不能僅僅當做一種良性增生性病變，至少某些病例存在進展為浸潤性癌的風險，臨床應加強隨訪監(jiān)測。據(jù)Guerini-Rocco報道[5]，MGA相關性三陰型乳腺癌除存在TP53突變外，可能還與PTEN、PIK3CA和BRCA 1體細胞突變相關。

本例患者行6周期的新輔助化療，因此我們對新輔助化療前后組織學形態(tài)進行評估，結果顯示少量腫瘤細胞減少，但腫瘤總體數(shù)量較高，周圍AMGA病變變化不明顯，患者接受新輔助化療后仍有AMGA/MGACA病變的殘留。因此，盡管MGACA呈三陰型乳腺癌表型，但采用新輔助治療策略時還需要多方面綜合考量。

鑒別診斷：(1)小管癌，MGA因腺管周圍缺少肌上皮，與浸潤性小管癌易混淆，小管癌腺體形狀不規(guī)則，可出現(xiàn)成角現(xiàn)象，常伴顯著間質(zhì)反應，腺體周圍無完整的基膜，且免疫組化標記腫瘤細胞ER、PR陽性，S-100陰性，可資鑒別；(2)硬化性腺病，其與MGA大小一致的腺體雜亂無序排列不同，大小形狀不一的腺泡仍保留小葉中心性分布，腺泡結構被致密的纖維結締組織擠壓變形，由雙層上皮構成，可通過免疫標志物如p63、Calponin等予以鑒別區(qū)分。

目前因報道病例數(shù)有限，該譜系疾病的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范，對單純MGA可行局部切除術，但要全面取材除外惡性病變，AMGA應擴大切除并密切隨訪，MGACA需外科行保乳或改良根治術，術后輔助放、化療。雖然MGACA屬于三陰型乳腺癌，但文獻報道其預后相對較好[1]。本例患者在行6周期新輔助化療后進行了乳腺癌局部擴大切除+腋窩淋巴結清掃術(淋巴結無轉移)，術后輔以放療，隨訪8個月未見復發(fā)及轉移。