人工智能從數(shù)字病理切入精準(zhǔn)醫(yī)療

于觀貞，陳 穎，朱明華

國務(wù)院印發(fā)《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》中將人工智能(artificial intelligence, AI)上升為國家戰(zhàn)略，將于2030年達(dá)到世界領(lǐng)先水平。國家癌癥中心發(fā)布2017全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，相當(dāng)于平均每天1萬人以上被確診為癌癥[1]，因此癌癥患者的早期診斷和精準(zhǔn)治療極為關(guān)鍵。目前，AI已經(jīng)嘗試用于癌癥診療的各個(gè)環(huán)節(jié)[2]，其中具有跨時(shí)代意義的代表是IBM Waston系統(tǒng)、肺小結(jié)節(jié)篩查大賽、乳腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)識(shí)別比賽等。在癌癥管理的整個(gè)鏈條中，“病理學(xué)為醫(yī)學(xué)之本”體現(xiàn)的淋漓盡致，其對(duì)腫瘤患者的早篩、診斷、分期、治療以及預(yù)測(cè)預(yù)后中均起到?jīng)Q定性作用。但由于受到多種因素的影響，病理學(xué)在癌癥管理中的重要性遭受管理層、臨床醫(yī)師、甚至患者的漠視，致使病理學(xué)科在醫(yī)院和社會(huì)中的地位得不到重視和政策性投入，進(jìn)而有志于從事病理事業(yè)的醫(yī)師青黃不接，這一現(xiàn)象迫切需要病理學(xué)從業(yè)者尋找精準(zhǔn)的應(yīng)對(duì)方案。隨著數(shù)字病理技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)療和AI的發(fā)展以及全基因組泛癌分析的完成，病理學(xué)科在癌癥管理中的傳統(tǒng)模式正面臨巨大變革[3]，我們應(yīng)該積極投入到現(xiàn)代科技發(fā)展的滾滾洪流，利用現(xiàn)代科技手段提升我國病理診斷學(xué)水平，在癌癥管理中凸顯其應(yīng)有地位，為健康中國2030做出積極貢獻(xiàn)。

1 AI在病理診斷和輔助診斷中的優(yōu)勢(shì)和不足

病理切片數(shù)字化技術(shù)引申出數(shù)字病理學(xué)概念，通過病理切片掃描儀可獲得整張病理切片的數(shù)字圖像(whole slide image, WSI)，實(shí)驗(yàn)表明數(shù)字化WSI的病理診斷性能不遜于傳統(tǒng)的顯微鏡的診斷方法(Mukhopadhyay等)[4]。數(shù)字病理學(xué)不僅可以用于常規(guī)診斷，其更重要的作用體現(xiàn)在遠(yuǎn)程會(huì)診[5]和利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)數(shù)字WSI進(jìn)行定性、定量和可視化分析。隨著計(jì)算能力的增長，AI技術(shù)再次擴(kuò)展了數(shù)字病理學(xué)的范疇，由最初的數(shù)字化任務(wù)，進(jìn)化成了采用AI的數(shù)字化圖像識(shí)別、檢測(cè)、分割、分析和診斷方法?，F(xiàn)階段從事病理圖像分析的國內(nèi)外企業(yè)、高校和投資機(jī)構(gòu)均致力于采用AI技術(shù)解決腫瘤病理的診斷和輔助診斷，我們將這一階段稱之為病理AI發(fā)展的第一階段。該階段中的第一個(gè)里程碑事件是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移識(shí)別挑戰(zhàn)競(jìng)賽，其任務(wù)首先是判斷淋巴結(jié)WSI是否發(fā)生癌轉(zhuǎn)移，然后對(duì)癌變區(qū)域精準(zhǔn)定位，結(jié)果證明基于深度學(xué)習(xí)的AI算法能夠媲美病理學(xué)專家[6]，后續(xù)研究進(jìn)一步將乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性能提高到99.5%[7]。乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AI研究推開了AI用于病理診斷和輔助診斷的大門，在前列腺癌、胃鏡活檢、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和膽管癌等多個(gè)病種均能夠檢索到AI的探索性研究。第二個(gè)里程牌事件是研究人員采用弱監(jiān)督學(xué)習(xí)方法診斷腫瘤，并取得了顯著效果[8]。常規(guī)的深度學(xué)習(xí)模型需要精準(zhǔn)標(biāo)注出所有腫瘤細(xì)胞，而腫瘤異質(zhì)性決定了人工標(biāo)注的不確定性。Campanella等[8]建立了一個(gè)無需人工標(biāo)注即可識(shí)別病理切片中腫瘤細(xì)胞的深度學(xué)習(xí)模型，該模型是一個(gè)規(guī)模巨大的真實(shí)世界數(shù)據(jù)集，含有來自44個(gè)國家和地區(qū)的15 187例癌癥患者的44 732張病理切片信息，該模型在前列腺癌、基底細(xì)胞癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌三個(gè)癌種的AUC分別達(dá)到0.991、0.989、0.965，達(dá)到了臨床診斷水平，而且不受病理切片質(zhì)量因素的影響。該研究結(jié)果更加令人確信AI在病理診斷或輔助診斷中的應(yīng)用大有可為。

人們發(fā)展病理AI的初衷是期望借助AI提升病理從業(yè)人員水平、提高病理診斷效率、簡(jiǎn)化臨床工作流程。作為“腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)”，病理診斷必須具有極高準(zhǔn)確性，患者一般不能接受漏診和誤診，然而鑒于腫瘤異質(zhì)性和腫瘤類型復(fù)雜性，現(xiàn)有病理AI相關(guān)產(chǎn)品還存在較大缺陷，離落地應(yīng)用尚需時(shí)日。究其原因主要有兩點(diǎn)：(1)缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫。鑒于病理數(shù)據(jù)生成性質(zhì)，相比其他領(lǐng)域(如肺結(jié)節(jié)、心電圖等)，數(shù)字病理學(xué)面臨更大挑戰(zhàn)，如缺少大型帶注釋的數(shù)據(jù)集、病理切片數(shù)字化成本較高、數(shù)字化WSI儲(chǔ)存成本較高，由于上述原因難以產(chǎn)生詳盡注釋的大規(guī)模WSI數(shù)據(jù)集。(2)病理AI模型的泛化能力不足。基于某一醫(yī)療機(jī)構(gòu)或某一地域來源的病理切片研發(fā)的AI產(chǎn)品必須能夠識(shí)別其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或其他地域的病理切片，并做出準(zhǔn)確診斷，迄今未見相關(guān)產(chǎn)品在所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)均能得以認(rèn)證。此外，倫理、文化、政策等問題均是病理AI發(fā)展要考慮的環(huán)節(jié)。

2 AI在病理領(lǐng)域的應(yīng)用要面向患者和臨床需求

AI不僅在腫瘤病理學(xué)有廣闊的應(yīng)用前景，在腫瘤診療領(lǐng)域也獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。病理診斷是腫瘤分期和腫瘤患者治療的先決條件，病理切片中的許多特征能夠體現(xiàn)患者的免疫情況、腫瘤的惡性程度以及遺傳學(xué)特征，分析這些特征可以了解患者的轉(zhuǎn)歸、制定個(gè)性化的治療方案，并判斷其對(duì)治療的反應(yīng)。AI在可視化和量化病理切片中這類特征方面具有很大優(yōu)勢(shì)，這就是我們界定的AI在病理領(lǐng)域發(fā)展的第二階段。該階段著重考慮利用AI技術(shù)研究并展示特定的病理形態(tài)學(xué)和已知的分子變化特征，注重其在診斷和鑒別診斷中作用的基礎(chǔ)上，更加側(cè)重于與臨床實(shí)踐相結(jié)合，包括了精準(zhǔn)TNM分期、治療方案選擇、靶向治療和免疫治療標(biāo)志物的檢測(cè)和評(píng)估、判斷患者預(yù)后等。其中研究較為成熟的、易于落地的項(xiàng)目集中于利用AI識(shí)別腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤-間質(zhì)比例、免疫組化定量分析、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和預(yù)后評(píng)估等。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)作為生物學(xué)標(biāo)志物在預(yù)測(cè)預(yù)后和免疫治療療效方面具有潛在價(jià)值?；诓±韴D像的深度學(xué)習(xí)可以實(shí)現(xiàn)WSI中TILs的可視化和量化，TILs的空間分布類型有望預(yù)測(cè)腫瘤患者臨床轉(zhuǎn)歸和免疫治療療效[9]。腫瘤間質(zhì)比(tumor-stroma ratio, TSR)與臨床分期、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是實(shí)體腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素[10]。AI技術(shù)極為容易的可視化和量化TSR，迅速實(shí)現(xiàn)TSR的臨床落地。免疫組化染色在輔助病理診斷和指導(dǎo)治療方面有重要作用。但其判讀主要靠人工，主觀性較強(qiáng)，基于深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)化免疫組化評(píng)分可以提供特定蛋白(如Ki-67、HER-2和PD-L1等)染色的定量評(píng)估，客觀數(shù)據(jù)支撐計(jì)算機(jī)輔助診斷，并預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)歸。此外，研究人員正在探索將腫瘤的分子表型和病理形態(tài)學(xué)結(jié)合起來的方法，建立基于AI的生物標(biāo)記方法為腫瘤學(xué)家提供一種準(zhǔn)確而廉價(jià)的工具，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)選，使用新型的藥物進(jìn)行治療，不僅可以避免患者產(chǎn)生不必要的費(fèi)用，還可以避免不必要的系統(tǒng)性毒副作用[11]。

雖然AI用于病理診斷尚需時(shí)日，但利用AI針對(duì)病理中的某一點(diǎn)指導(dǎo)臨床實(shí)踐是切實(shí)可行的，而這應(yīng)該是現(xiàn)階段致力于病理AI研發(fā)機(jī)構(gòu)或院校努力的方向。同理，基于病理特征研發(fā)的AI產(chǎn)品也必須要證明自身的泛化能力、診斷性能以及經(jīng)濟(jì)-效益比。

3 加強(qiáng)病理形態(tài)學(xué)的研究深度

由于診斷經(jīng)驗(yàn)豐富，我國病理專家的診療水平與發(fā)達(dá)國家診斷病理水平總體差異不顯著，但國外病理團(tuán)隊(duì)能夠借助新的技術(shù)手段對(duì)病理形態(tài)學(xué)進(jìn)行細(xì)致而又深入研究，能夠?qū)⒚庖弑硇秃头肿颖硇腿谌氲浇M織形態(tài)學(xué)，發(fā)現(xiàn)腫瘤演化本質(zhì)，提出新的觀點(diǎn)。這就是我們定義的病理AI的第三個(gè)階段，融合分子生物醫(yī)學(xué)和病理形態(tài)學(xué)，利用AI技術(shù)量化和可視化腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境，識(shí)別腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的異常基因和(或)信號(hào)通路，有助于腫瘤進(jìn)化研究、篩選新的預(yù)后和預(yù)測(cè)靶點(diǎn)、研發(fā)新的治療藥物，最終研制出精準(zhǔn)有效的個(gè)體化治療方案。微衛(wèi)星不穩(wěn)定與多種癌癥，尤其是結(jié)直腸癌等的發(fā)病和免疫治療反應(yīng)相關(guān)[12]，除了通過免疫組化分析或基因檢測(cè)，根據(jù)腫瘤組織HE染色切片圖像，深度學(xué)習(xí)技術(shù)可以直接預(yù)測(cè)胃腸道腫瘤患者的微衛(wèi)星穩(wěn)定性狀態(tài)，從而對(duì)其接受免疫治療的反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)判[13]。該階段的另一個(gè)典型案例是利用一個(gè)深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)——Inception v3預(yù)測(cè)肺腺癌中最常見的10個(gè)突變基因，結(jié)果顯示STK11、EGFR、FAT1、SETBP1、KRAS和tp53等6個(gè)基因可以通過病理圖像進(jìn)行預(yù)測(cè)，其準(zhǔn)確性范圍為73%～86%[14]。利用AI協(xié)助病理學(xué)家通過病理形態(tài)學(xué)即可預(yù)測(cè)癌癥亞型或基因突變，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞及微環(huán)境內(nèi)可見特征或以前未發(fā)現(xiàn)的模式，是精準(zhǔn)治療的延續(xù)和發(fā)展。近年出現(xiàn)的空間轉(zhuǎn)錄組則將病理HE切片信息與RNA測(cè)序相對(duì)應(yīng)，獲取病理切片上的某一區(qū)域的基因表達(dá)情況，這是AI-病理-組學(xué)交叉融合的一個(gè)創(chuàng)新性嘗試，有助于我們通過病理切片就能夠知道腫瘤更多的信息[15]。AI在病理領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新多源于發(fā)達(dá)國家病理從業(yè)人員，我國雖有資源優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于病理AI缺乏源頭創(chuàng)新，其淺層次的原因與國內(nèi)病理科高負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)和人才短缺有關(guān)，病理診斷都難以做到精和深，更不用說做到革命性創(chuàng)新。其深層次原因就是知識(shí)儲(chǔ)備不足和團(tuán)隊(duì)架構(gòu)不合理，表現(xiàn)為病理醫(yī)師缺乏臨床知識(shí)和計(jì)算機(jī)知識(shí)，而病理學(xué)科中又不配備計(jì)算機(jī)專家，致使診斷和研發(fā)完全脫節(jié)。如要實(shí)現(xiàn)病理AI的跨越式發(fā)展，進(jìn)展到第三階段，呼吁國家科研機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生系統(tǒng)決策層重視此問題，建立“病理-計(jì)算機(jī)-臨床-科研”立體架構(gòu)模式，加強(qiáng)科研創(chuàng)新，決戰(zhàn)AI高地。

4 充分利用我國的資源優(yōu)勢(shì)，解決AI在病理實(shí)踐中的困局

AI在病理診斷領(lǐng)域的研發(fā)需要兩個(gè)先決條件：不斷迭代的算法和高質(zhì)量的病理組織樣本庫。我國病理組織樣本資源豐富，如果建立以病種為主題的長效合作機(jī)制，必能建立國際權(quán)威性的病理組織樣本庫。然而也正是因?yàn)榇筢t(yī)院掌握了大量資源，出現(xiàn)了各自為政現(xiàn)象，難以實(shí)現(xiàn)病理數(shù)據(jù)庫之間的源頭互動(dòng)。甚至連企業(yè)都認(rèn)為我國病理資源豐富，可以輕易的從任一醫(yī)院或者病理科室就能獲得充足病理樣本。上述認(rèn)知再次弱化了病理學(xué)科的社會(huì)地位。AI對(duì)于病理從業(yè)人員來說，不是挑戰(zhàn)，而是機(jī)遇，只要加強(qiáng)合作，顧全大局，根據(jù)我國國情和疾病譜系，參照國際先進(jìn)理念(如TCGA數(shù)據(jù)庫)，制定我們自己的、高水平、系統(tǒng)性的病理組織樣本庫，將會(huì)極大促進(jìn)AI在病理診斷和輔助診斷領(lǐng)域的發(fā)展，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療和探索生命進(jìn)化也是一大貢獻(xiàn)。建立病理樣本組織庫的前提是有效合作，任何一個(gè)病種的病例都將是一個(gè)龐大數(shù)字；原則是盡量納入多地域、多病種、多部位的病理樣本，減少非病理因素所致的樣本差異，該數(shù)據(jù)庫既能用于算法研發(fā)，又可用于驗(yàn)證產(chǎn)品性能。病理組織樣本庫建立后還需要對(duì)病理切片進(jìn)行高質(zhì)量的注釋，確保算法可以學(xué)習(xí)到各種病變細(xì)胞的形態(tài)，而這需要無數(shù)的病理專家全力投入。因腫瘤具有異質(zhì)性，準(zhǔn)確識(shí)別并標(biāo)注出所有腫瘤細(xì)胞已有難度，若要進(jìn)一步標(biāo)注出腫瘤細(xì)胞的浸潤程度、是否有癌栓、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤間質(zhì)情況等多種病理特征就極其困難。因此，基于數(shù)字病理的AI還卡在第一階段，難以實(shí)現(xiàn)向第二階段的大闊步邁進(jìn)，更難以跨越第二階段進(jìn)入第三階段。解決上述困難的唯一方法就是建立一種快速、廉價(jià)、準(zhǔn)確、自動(dòng)化的腫瘤細(xì)胞和成分標(biāo)注系統(tǒng)，準(zhǔn)確地標(biāo)注出所有的腫瘤細(xì)胞、表達(dá)特定標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)內(nèi)的各種成分(血管、淋巴管、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)、纖維等)。

5 培養(yǎng)跨學(xué)科人才，深度參與AI研發(fā)

我國大學(xué)之前的教育注重人群的綜合競(jìng)爭(zhēng)能力，對(duì)于數(shù)學(xué)有異乎尋常的狂熱，甚至從幼兒園就開始學(xué)習(xí)奧數(shù)和編程，而臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)一般招理科生，經(jīng)過多年考試的磨練，考入醫(yī)學(xué)院的新生理性思維能力較強(qiáng)，但由于醫(yī)學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)入大學(xué)后完全放棄之前的數(shù)學(xué)和物理知識(shí)，甚為可惜。計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)是未來發(fā)展方向，尤其AI在醫(yī)學(xué)中的廣闊應(yīng)用前景，醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)編程，初步掌握初級(jí)深度學(xué)習(xí)算法，難度并不大。在以后工作中，結(jié)合自身醫(yī)學(xué)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，用市場(chǎng)上成熟算法探索臨床實(shí)踐遇到的問題，水到渠成。當(dāng)然，對(duì)于極具創(chuàng)新、需要研發(fā)新的算法項(xiàng)目由專業(yè)的計(jì)算機(jī)工程師參與解決。因此，建議國家教育部門醫(yī)學(xué)院校設(shè)立相關(guān)專業(yè)或者選修課，延續(xù)報(bào)考醫(yī)學(xué)專業(yè)理科生的邏輯思維能力，積極參與到醫(yī)學(xué)(包括病理專業(yè))AI的研發(fā)，切實(shí)解決臨床難題，培養(yǎng)跨專業(yè)人才，引領(lǐng)我國醫(yī)學(xué)水平攀登到新的高度。

病理學(xué)科在臨床醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著基石作用。鑒于各種因素，病理學(xué)科在臨床實(shí)踐中位卑言輕，不僅阻礙了診斷病理學(xué)的發(fā)展，更阻礙了精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展和生命的深入研究。AI的出現(xiàn)為病理學(xué)科帶來了難得機(jī)遇，我們必須抓住這次機(jī)會(huì)，充分發(fā)揮病理學(xué)家的豐富經(jīng)驗(yàn)和各級(jí)學(xué)會(huì)的組織功能，利用好我國優(yōu)勢(shì)資源，開發(fā)出高質(zhì)量的病理AI相關(guān)產(chǎn)品，從數(shù)字病理切入精準(zhǔn)醫(yī)療。