IgG4相關(guān)性疾病的臨床病理特征

馬少飛，林 軍，臧麗娟，趙凌舟，歐學(xué)平

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一種可累及幾乎全身各個器官，并導(dǎo)致受累器官腫瘤樣病變、組織破壞、功能障礙，甚至器官衰竭的免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病[1-2]，臨床及影像學(xué)上經(jīng)常被誤認為是癌變、感染或其他免疫介導(dǎo)的疾病。部分病理醫(yī)師對非腫瘤性疾病警惕性不高且對該少見疾病認識不足，導(dǎo)致漏診或過診。本文回顧性分析10例IgG4-RD患者的臨床病理資料，并結(jié)合“2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR)及歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(European league Against Rheumatism, EULAR)IgG4-RD分類標準”，探討IgG4-RD的臨床病理學(xué)特征，旨在提高臨床病理醫(yī)師對IgG4-RD的認識水平，為今后的臨床診療工作提供有益的參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017年7月～2020年7月上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院診斷的10例IgG4-RD(頜下腺4例、胰腺2例、腮腺1例、淋巴結(jié)1例、胃1例、盆壁1例)。所有組織均為手術(shù)切除標本，均有詳細的臨床、影像及血清學(xué)資料。所有切片經(jīng)具有5年以上閱片經(jīng)驗的高年資病理醫(yī)師復(fù)片審核。

1.2 免疫組化標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色?？贵wIgG、IgG4、CD138、Κappa輕鏈、Lamda輕鏈均購自上?；蚬?，以PBS代替一抗作為空白對照。

1.3 結(jié)果判讀IgG及IgG4陽性定位于細胞質(zhì)，呈棕黃色。高倍鏡下計數(shù)IgG4+漿細胞數(shù)：取陽性細胞數(shù)量最多的3個高倍視野(400×)內(nèi)IgG4+漿細胞數(shù)的平均值，并于同一視野內(nèi)計算IgG4+/IgG+漿細胞比率。Lamda輕鏈陽性定位于細胞質(zhì)，CD138、Κappa輕鏈陽性定位于細胞質(zhì)或細胞膜。

1.4 評分標準采用“2019 ACR及EULAR IgG4-RD分類標準”(以下簡稱“2019新分類標準”)進行診斷評分[3]，達20分即符合IgG4-RD的分類標準。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征10例IgG4-RD中頜下腺4例、胰腺2例、腮腺1例、淋巴結(jié)1例、胃1例、盆壁1例?；颊叨酁槔夏昴行裕挲g范圍50～88歲，平均64歲，中位年齡65歲，男女比為9 ∶1。臨床癥狀因病變部位不同而有所不同。IgG4-RD發(fā)生于頜下腺及腮腺等表淺部位者表現(xiàn)為自行捫及或體檢發(fā)現(xiàn)器官腫大或腫塊，影像學(xué)檢查提示占位或低密度結(jié)節(jié)，考慮混合瘤等良性腫瘤。IgG4-RD發(fā)生于胰腺者主要表現(xiàn)為上腹部疼痛，影像學(xué)檢查顯示腫塊或低密度占位，誤診為胰腺癌。IgG4-RD發(fā)生于淋巴結(jié)者表現(xiàn)為全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，臨床首先考慮淋巴瘤。IgG4-RD發(fā)生于盆壁者主訴肛門有墜脹感，MRI示盆壁筋膜處腫塊影，考慮軟組織腫瘤。IgG4-RD發(fā)生于胃部表現(xiàn)為反復(fù)惡心、嘔吐伴食欲減退，胃鏡檢查顯示條束狀潰瘍性病變，具體性質(zhì)不清(表1)。

表1 IgG4-RD臨床資料

2.2 病理特征IgG4-RD鏡下組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為間質(zhì)席紋狀纖維化(圖1)伴致密淋巴漿細胞浸潤(圖2)，纖維硬化的程度及炎癥程度因累及部位不同而各不相同。 纖維炎癥細胞侵犯并破壞正常的組織結(jié)構(gòu)(圖3)，細胞無明顯異型性，偶見核分裂象，但無病理性核分裂。其中3例見炎癥細胞侵犯血管壁呈閉塞性靜脈炎改變(圖4、5)，部分病例散在少量嗜酸性粒細胞浸潤。免疫組化結(jié)果顯示漿細胞表達IgG、IgG4(圖6)、CD138、Κappa輕鏈(圖7)、Lamda輕鏈(圖8)。高倍鏡下IgG4+漿細胞數(shù)明顯增加，均>50個/HPF(范圍55～148個/HPF)。同時IgG4+/IgG+比率亦明顯升高，均>40%(范圍42%～93%)(表2)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.3 血清學(xué)檢測10例中3例行血清IgG4檢測，檢測結(jié)果分別為4.76、13.1、11.3 g/L(表2)，血清IgG4水平均明顯高于正常值(正常參考值0.03～2.01 g/L)，血清IgG4最高值達正常值6倍以上。

2.4 “2019新分類標準”評分結(jié)合臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)資料進行評分，結(jié)果10例得分均超過20分(范圍27～62分)(表2)，符合IgG4-RD的分類標準。

表2 IgG4-RD病理特征、血清學(xué)檢查及評分

3 討論

IgG4-RD是2003年由日本學(xué)者Kamisawa等[4]提出的一種新的免疫性疾病，在過去的十多年里，該種疾病已經(jīng)被認為是一種統(tǒng)一的系統(tǒng)性疾病，它將許多曾經(jīng)被認為是不相關(guān)的個體器官疾病聯(lián)系在一起。幾乎所有的解剖部位均被報道，最常見的器官或解剖部位是胰腺、膽道、大唾液腺(下頜下腺、腮腺)、淚腺、腹膜后和淋巴結(jié)[4-6]。IgG4-RD主要影響中老年男性，其臨床癥狀取決于病變的位置，常因器官腫脹或損傷引起臨床注意，病理表現(xiàn)以淋巴漿細胞浸潤和纖維化為特征，同時伴有血清IgG4水平升高。

3.1 IgG4-RD的臨床病理學(xué)特征文獻報道IgG4-RD常見于中老年男性，本組結(jié)果顯示，男女比為9 ∶1，高于文獻報道的1.6 ∶1～4 ∶1，估計與研究樣本量過少有關(guān)，需要后期積累更多病例。IgG4-RD的典型臨床表現(xiàn)是亞急性的腫瘤樣腫塊或一個或多個器官的增大[7]。在表淺部位可表現(xiàn)為臨床可見腫塊，見于IgG4相關(guān)的涎腺炎或眼眶疾病[8]。腫塊的壓迫作用也可能導(dǎo)致器官功能障礙的體征和癥狀，如自身免疫性胰腺炎中伴膽管梗阻時出現(xiàn)無痛性黃疸[9]，其它全身體征和癥狀并不常見。鑒于臨床和實驗室檢查的相對非特異性，組織取樣或活檢可證明IgG4-RD的典型組織病理學(xué)特征。IgG4-RD的組織病理學(xué)診斷需要滿足以下3項中的2項：(1)致密的淋巴漿細胞浸潤；(2)纖維化，至少局灶呈席紋狀排列；(3)閉塞性靜脈炎[10]。大多數(shù)病例有致密的淋巴漿細胞浸潤和席紋狀纖維化。但在一些器官中可能缺乏纖維化或閉塞性靜脈炎，如淋巴結(jié)、肺、小涎腺和淚腺。IgG4免疫組化染色對于IgG4-RD的組織病理學(xué)診斷具有重要地位，一般需要IgG4+漿細胞數(shù)量和IgG4+/IgG+比率同時增加，其中IgG4+/IgG+比率增加的診斷價值更大；而且IgG4+漿細胞數(shù)量或IgG4+/IgG+比率越高，IgG4-RD發(fā)病的可能性越大。

3.2 IgG4-RD的診斷標準2011年日本研究團隊首次提出了IgG4-RD的診斷標準[10]：(1)器官腫大或功能受損；(2)血清IgG4濃度>135 mg/dL；(3)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)IgG4+漿細胞浸潤>10個/HPF，且IgG4+/IgG+漿細胞比率>40%。滿足以上3個標準即可明確診斷為IgG4-RD。僅有器官累及或功能受損且不符合血清學(xué)和組織學(xué)標準則不考慮IgG4-RD的診斷。

2015年Khosroshahi等[11]發(fā)表一篇關(guān)于IgG4-RD診治的國際共識，強調(diào)了IgG4-RD的準確評估需基于完整的臨床病史、體格檢查、實驗室檢查和恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查，并強烈建議通過組織活檢明確診斷，以排除惡性腫瘤和其他與IgG4-RD相似的疾病。

隨著研究的深入，2019年12月Wallace等[3]發(fā)表了“2019年ACR/EULAR IgG4-RD分類標準”：(1)病例必須符合納入標準，要求11個臟器中至少1個器官受累(如胰腺、唾液腺、膽管、眼眶、腎、肺、主動脈、腹膜后、硬腦脊膜或甲狀腺)。(2)不能符合任何一項排除標準。排除標準由32項包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項目組成，如發(fā)熱、對糖皮質(zhì)激素治療無客觀反應(yīng)、不明原因的白細胞減少癥和血小板減少癥、其他疾病特異性自身抗體陽性、多中心Castleman病、橋本甲狀腺炎等。(3)在包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項目合計8個領(lǐng)域中的各自最高分數(shù)相加，達到20分即符合IgG4-RD的分類標準。該分類標準是繼日本2011年制定的綜合診斷標準后迄今為止全球多個國家參與的關(guān)于IgG4-RD首個國際分類標準。本組實驗首次采用“2019新分類標準”對入組病例進行評分，結(jié)果為27～62分，均超過20分的診斷標準。分析發(fā)現(xiàn)累及器官越多、檢查項目越全面的病例，最后得分越高，高分值預(yù)示IgG4-RD診斷的可信度更大?！?019新分類標準”對指導(dǎo)IgG4-RD的診斷和分類具有重要意義。

3.3 IgG4-RD的鑒別診斷在診斷IgG4-RD之前，病理醫(yī)師需要考慮廣泛的炎癥及腫瘤性疾病。(1)感染：包括細菌、病毒、梅毒及特殊部位的感染，如主動脈炎、耳炎/乳突炎等，常常伴有多量淋巴漿細胞浸潤。仔細詢問病史并行病原學(xué)檢查有助于鑒別。(2)炎癥性或自身免疫性疾病，包括炎性假瘤、多中心型Castleman病、Rosai-Dorfman病、結(jié)節(jié)病、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎、原發(fā)硬化性膽管炎、2型自身免疫性胰腺炎等。組織病理學(xué)表現(xiàn)與IgG4-RD病理表現(xiàn)相似，部分出現(xiàn)IgG4+漿細胞數(shù)量增加，但是IgG4+/IgG+比率一般不會超過40%，另外加做臨床血清生化檢測有助于排除一些特異性疾病。(3)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤：主要與黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤伴漿細胞分化或漿細胞瘤進行鑒別，出現(xiàn)成片CD20+B細胞或出現(xiàn)免疫球蛋白輕鏈限制可以排除IgG4-RD的診斷。(4)炎癥性肌纖維母細胞性腫瘤，一般伴有致密淋巴漿細胞浸潤，部分顯示IgG4-RD的典型特征(包括席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎)。但是，明顯的間質(zhì)細胞或不典型的間質(zhì)細胞增生伴ALK免疫組化陽性提示為炎癥性肌纖維母細胞性腫瘤。(5)其他惡性腫瘤，如胰膽管癌組織周圍可以伴有IgG4+漿細胞浸潤，如果對惡性腫瘤周圍進行穿刺活檢可能會被誤診為IgG4-RD，仔細檢查IgG4-RD的病理學(xué)特征并進行多點穿刺取材可以避免誤診。

3.4 IgG4-RD的病理診斷術(shù)語早在2012年，Deshpande等[10]提出IgG4-RD病理學(xué)診斷三級分類診斷術(shù)語：(1)組織病理學(xué)高度提示IgG4-RD：這類診斷需要存在席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎的組織學(xué)特征，以及絕對和相對IgG4+漿細胞計數(shù)升高。符合這些標準的大多數(shù)病例很大程度上表現(xiàn)出典型IgG4-RD的臨床和血清學(xué)結(jié)果。(2)IgG4-RD可能：這類診斷缺乏典型席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎的組織學(xué)特征，但顯示IgG4+漿細胞計數(shù)升高。懷疑IgG4-RD可能的病例，需要結(jié)合臨床、血清學(xué)、影像學(xué)證據(jù)來進一步確認IgG4-RD的診斷。(3)組織病理學(xué)診斷IgG4-RD證據(jù)不足：這類診斷缺乏上述兩類的診斷標準，但歸入這一類的病例并不一定完全排除IgG4-RD的診斷。上述三類組織學(xué)診斷術(shù)語至今對于指導(dǎo)臨床病理診斷仍然具有重要的指導(dǎo)意義，參照“2019新分類標準”，IgG4-RD的診斷需要收集臨床、病理、血清學(xué)及影像學(xué)方面的資料，達到相應(yīng)的納入標準、排除標準并計分超過20才可診斷IgG4-RD。因為病理醫(yī)師在實際工作中最先接觸的信息量有限，所以僅憑組織學(xué)特征難以明確是否為IgG4-RD。本實驗認為在不了解病例詳細臨床資料的情況下不能輕易明確診斷，建議采取上述Deshpande等提出的三級分類診斷術(shù)語進行診斷更為嚴謹。對于鏡下形態(tài)表現(xiàn)為席紋狀纖維化和(或)閉塞性靜脈炎，伴有致密淋巴漿細胞浸潤時我們要警惕IgG4-RD的可能性，尤其病變位于胰腺、膽道、大唾液腺(下頜下腺、腮腺)、淚腺、腹膜后等部位時，一定要加做IgG4免疫組化染色。如果免疫組化檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgG4+漿細胞且IgG4+/IgG+漿細胞比率升高，需要聯(lián)系臨床進行更全面的檢查來確診是否是IgG4-RD。

綜上所述，在大多數(shù)病例中，單憑臨床或病理組織學(xué)形態(tài)不足以診斷IgG4-RD。通過臨床病理相關(guān)性，嚴格排除在臨床和病理上類似IgG4-RD的疾病至關(guān)重要。許多疾病可能會被誤診為IgG4-RD，診斷時需要考慮疾病因受累器官不同而有所不同。通過臨床和病理醫(yī)師回顧、討論患者的臨床特征和病理結(jié)果，結(jié)合血清學(xué)和影像學(xué)檢查可以最有效地做出正確診斷，避免漏診或過度診斷。