Habib 4X在肝臟切除術(shù)中的應(yīng)用進展

張 成，潘明新

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院肝膽二科，廣東 廣州，510220)

肝癌在我國惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率均位居前列。原發(fā)性肝癌患者常伴有肝硬化的基礎(chǔ)，肝硬化患者的肝臟質(zhì)地發(fā)生變化，使其逐漸失去解毒與轉(zhuǎn)化功能，而且外界刺激對肝細胞的嚴重損傷，誘導(dǎo)細胞癌變。目前比較公認的肝癌治療方案為肝切除術(shù)、射頻消融術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)股動脈化療栓塞術(shù)、肝移植術(shù)、全身化學(xué)治療、靶向治療等[1]。過去，肝切除術(shù)被認為是肝臟腫瘤治療的首選，可明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善術(shù)后存活率[2]。然而肝臟是擁有肝動脈、門靜脈雙重血供系統(tǒng)的實質(zhì)器官，肝實質(zhì)離斷過程中容易出現(xiàn)出血過多的情況，使術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期死亡的發(fā)生風(fēng)險大大增加[3-4]。此外，在合并肝硬化的患者中，門靜脈壓力較高、肝臟質(zhì)地較脆，可引起肝切除術(shù)中大出血，進而增加了手術(shù)難度。因此，如何控制出血成為肝切除術(shù)的研究重點。隨著肝膽外科的不斷發(fā)展，外科醫(yī)生會采取不同的方法限制出血，其中Habib 4X雙極射頻電極的出現(xiàn)使“無血切肝”成為可能，臨床上因其操作便捷、有效止血、康復(fù)快、腫瘤復(fù)發(fā)率低、安全性高等優(yōu)點應(yīng)用廣泛[5-6]。此外，近年有研究表明Habib 4X可通過免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[7-9]。本研究現(xiàn)就Habib 4X在肝切除術(shù)中的發(fā)展歷程、工作原理、優(yōu)缺點、應(yīng)用效果、適用范圍、操作技巧作一綜述。

1 Habib 4X的發(fā)展歷程

2002年英國倫敦帝國理工學(xué)院Habib教授首次提出了利用射頻能量創(chuàng)建無血肝切除平面的原理，用射頻消融探針對需要切除的肝臟預(yù)凝處理，然后進行肝切除，15例患者術(shù)中出血量平均(30±10)mL，較傳統(tǒng)肝切除術(shù)明顯減少[10]。但在此技術(shù)的普及過程中，單極射頻針的弊端也逐漸被認知，如電極板可能導(dǎo)致皮膚灼傷、通電過程可能導(dǎo)致心律失常、射頻消融時間較長、較粗的血管與膽管封閉效果不佳等。2008年Habib教授總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)后，發(fā)明了Habib 4X雙極射頻切割止血電極，將其應(yīng)用于62例肝癌患者中，取得較好的療效[11]。然而，雙極射頻輔助肝切除與傳統(tǒng)肝切除術(shù)的對比數(shù)據(jù)依然很少。隨著腹腔鏡肝切除術(shù)的不斷發(fā)展，開腹手術(shù)下的精準操作也可在腹腔鏡下得到應(yīng)用，這也促進了腹腔鏡肝切除術(shù)適應(yīng)證的不斷擴大。而且，有研究表明，相較開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)的近期臨床效果更佳，但出血仍是腹腔鏡手術(shù)最常見、最嚴重的問題。2008年隨著腔鏡型Habib 4X的出現(xiàn)，Pai等首次報道了24例腹腔鏡肝切除術(shù)應(yīng)用Habib 4X，術(shù)中均未行Pringle阻斷，且無一例輸血，證實了腔鏡型Habib 4X的可行性[12]。自此，Habib 4X輔助肝切除術(shù)被肝臟外科醫(yī)師認為是新型、安全、有效的腫瘤治療技術(shù)，在肝切除術(shù)中得到廣泛應(yīng)用。2011年，國內(nèi)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院率先嘗試將其應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤的切除[13]。近年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Habib 4X輔助切除肝臟腫瘤后具有更好的生存獲益，認為可能與射頻能量改變腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

2 Habib 4X的工作原理

Habib 4X是一款在開腹與腹腔鏡肝切除術(shù)中輔助切除病灶的雙極射頻電極，含兩對長5 cm呈矩形列陣的反向電極，利用射頻電極產(chǎn)生的高頻交流電傳輸至周圍組織，交流電經(jīng)過組織后，組織中的分子沿電流方向互相摩擦產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致細胞缺血壞死，形成寬1 cm左右的凝固壞死帶，且高溫可破壞細胞膜使細胞代謝障礙，并干擾蛋白質(zhì)、DNA的合成[14]。

3 Habib 4X的優(yōu)缺點

Habib 4X產(chǎn)生的射頻能量可有效封閉肝內(nèi)管道達到無血切肝的效果，可封閉直徑約7 mm的血管及膽管，甚至能封閉肝靜脈，大大節(jié)約了處理較小管道的時間，也保證了術(shù)野清晰，這在腹腔鏡手術(shù)中具有顯著優(yōu)勢。與其他止血器械相比，Habib 4X更適于硬化肝臟滲血難以控制、未侵犯重要管道局部病灶切除的情況，術(shù)中肝斷面出血量明顯減少。此外，Takaki等報道Habib 4X在肝切除術(shù)中產(chǎn)生的射頻能量既能直接殺死腫瘤細胞，又能誘導(dǎo)全身、局部免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，Habib 4X產(chǎn)生的約1 cm的凝固壞死帶可殺死切緣可能轉(zhuǎn)移的微小病灶，因此，應(yīng)用Habib 4X輔助肝癌切除可能更符合無瘤原則[15]。腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝血管瘤或合并肝硬化的患者時，常因肝臟質(zhì)地問題導(dǎo)致切肝過程肝實質(zhì)大量滲血，增加了手術(shù)難度，可能中轉(zhuǎn)開腹。隨著腔鏡型Habib 4X的應(yīng)用，有學(xué)者將Habib 4X應(yīng)用于巨大肝血管瘤的切除及合并肝硬化患者的肝切除術(shù)中，大大減少了出血量、降低了輸血率，保證了手術(shù)安全性[16-17]。

但其也存在一定的不足，Habib 4X難以精確把握消融范圍,且無法有效保護管道，因此不具有精細解剖的功能[18]。文獻報道，射頻能量對肝實質(zhì)燒灼徹底，形成的凝固壞死帶對肝臟組織的損傷較大[19]；腔鏡型Habib 4X只能直線操作，在腹腔鏡手術(shù)中具有一定限制；腹腔鏡肝切除術(shù)中，縫合技術(shù)對于管道的修補要求較高，縫合不慎常會造成肝靜脈狹窄或主要膽管狹窄導(dǎo)致不良后果，雖然Habib 4X對于細小管道具有較好的封閉效果，但在Habib 4X無法充分封閉引起大量滲血的情況下，我們在對消融后的肝實質(zhì)或管道進行縫合時，發(fā)現(xiàn)消融后組織較脆，無法保證確切的縫合效果。

4 Habib 4X的應(yīng)用效果

過去傳統(tǒng)鉗夾式肝切除術(shù)是治療肝臟腫瘤的首選，但其存在出血多、輸血率高、肝門阻斷時間長等劣勢[20-21]。隨著腹腔鏡肝切除術(shù)適應(yīng)證由肝表面腫瘤的不規(guī)則切除逐步擴展至復(fù)雜的半肝切除、解剖性肝段切除，其創(chuàng)傷小、康復(fù)快的優(yōu)點也使得傳統(tǒng)開腹肝切除術(shù)被逐漸替代。但由于腹腔鏡肝切除術(shù)中出血的問題仍然存在，這就要求止血技術(shù)及止血器械不斷進步。近年，臨床研發(fā)了不同的止血技術(shù)與器械，以減少出血，如控制術(shù)中低中心靜脈壓、Pringle法阻斷肝門等技術(shù),以及超聲刀、CUSA、LigaSure、LPMOD、高壓水刀、Endo-GIA等器械。然而，低中心靜脈壓、Pringle法雖能減少手術(shù)出血，但也會引起肝臟缺血再灌注損傷，大大增加了肝臟功能衰竭的風(fēng)險；且各類手術(shù)器械的止血效果也有限。Habib 4X可在無需肝門阻斷的情況下達到最小出血量，甚至無血切肝的效果。本中心體會，借助Habib 4X可使肝切除術(shù)的過程變得更易操作，提高了手術(shù)效率，尤其腹腔鏡手術(shù)，Habib 4X將復(fù)雜的、高風(fēng)險的肝臟手術(shù)變得更易操作(圖1～圖6)，降低了手術(shù)風(fēng)險，縮短了學(xué)習(xí)曲線。2018年英國學(xué)者Reccia等報道了807例Habib 4X輔助肝切除術(shù)，結(jié)果顯示出血量為130 mL，輸血率為9.8%，肝衰竭發(fā)生率為1.5%，死亡率為0.1%，證實了此術(shù)式的安全性與可行性[22]。2015年Guo等對272例Habib 4X輔助肝切除術(shù)與325例傳統(tǒng)鉗夾式肝切除術(shù)進行對比，發(fā)現(xiàn)Habib 4X輔助肝切除術(shù)組出血量(485.5 mL vs. 763.2 mL)更少、輸血率(19.1% vs. 31.7%)更低、血流阻斷率(25.7% vs. 33.8%)更低，結(jié)論為Habib 4X輔助肝切除術(shù)在止血方面的優(yōu)勢顯著[23]。2017年國內(nèi)報道86例腹腔鏡下雙極射頻Habib 4X輔助肝切除術(shù)治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示手術(shù)時間為151 min，出血量為105 mL，術(shù)中均無輸血，術(shù)后均無并發(fā)癥發(fā)生，且術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)7例，證實了Habib 4X在腹腔鏡肝切除術(shù)中的安全性及有效性[15]。以上研究不僅證實了Habib 4X在開腹或腹腔鏡肝切除術(shù)中具有減少出血、降低輸血率的顯著優(yōu)勢，也證實了其在減少術(shù)后并發(fā)癥方面同樣具有較好的臨床效果。

圖1 Habib 4X輔助開放性右半肝切除術(shù) 圖2 Habib 4X消融后肝斷面 圖3 Habib 4X輔助腹腔鏡肝左外葉切除術(shù)

圖4 腔鏡型Habib 4X消融后肝斷面 圖5 Habib 4X輔助腹腔鏡肝左外葉切除術(shù)(肝硬化) 圖6 腔鏡型Habib 4X消融后肝斷面

肝癌患者的腫瘤高復(fù)發(fā)率、低生存率一直是個難題，主要是因腫瘤細胞可從三方面逃避免疫系統(tǒng)清除：一是減少腫瘤相關(guān)抗原、主要組織相容性復(fù)合體的表達，導(dǎo)致CD8+T細胞無法識別腫瘤細胞[24]；二是產(chǎn)生大量免疫抑制分子清除活躍的T細胞[25]；三是誘導(dǎo)免疫抑制細胞浸潤，以抑制抗腫瘤反應(yīng)[26]。近年，研究表明，Habib 4X射頻消融后引起組織缺血壞死并釋放腫瘤抗原、趨化因子、細胞因子、損傷相關(guān)分子模式等，從而誘導(dǎo)免疫保護細胞浸潤，并通過樹突狀細胞激活NF-kB信號通路，促進全身性免疫應(yīng)答[9,27-29]。Qiu等的研究結(jié)果表明，在大型肝切除術(shù)中，Habib組無復(fù)發(fā)生存率與總生存率均優(yōu)于鉗夾組(P=0.035、P=0.038)[30]。2019年臺灣學(xué)者對比了Habib與CUSA在肝切除術(shù)中的療效，結(jié)果表明Habib組可促進機體免疫平衡偏向抗腫瘤免疫反應(yīng)[9]。美國學(xué)者Duffy等對此開展研究，證實了免疫抑制分子抑制劑與射頻消融后CD8+T細胞浸潤的協(xié)同作用可促進免疫系統(tǒng)的激活[31]。因此，Habib 4X產(chǎn)生的射頻能量與免疫治療協(xié)同作用所表現(xiàn)出的抗癌免疫反應(yīng)存在巨大潛力，但仍需進一步探討兩者是如何誘導(dǎo)免疫效應(yīng)的。

5 Habib 4X的適用范圍

Habib 4X是輔助肝切除術(shù)的新設(shè)備，因具有良好的管道封閉效果，被逐漸應(yīng)用于各類肝切除術(shù)中。結(jié)合本中心使用Habib 4X的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)其適用范圍與腫物的位置、大小密切相關(guān)，尤其在腹腔鏡肝切除術(shù)中。開腹肝切除術(shù)中Habib 4X的適用范圍無明顯限制；但腔鏡型Habib 4X因只能直線操作，因此更適于肝左外葉切除或Ⅳ段肝切除、解剖性半肝切除術(shù)[32]。此外，我們體會在腹腔鏡肝切除術(shù)中，腫瘤位置表淺或適合直線操作時均可應(yīng)用Habib 4X輔助。

但因Habib 4X無法精確把握消融強度與范圍，2008年W?jdemann等報道22例Habib 4X輔助肝切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)其無法應(yīng)用于解剖性肝段切除術(shù)，也不適于距肝門或重要管道較近(<1 cm)的腫瘤切除[18]。此外，本中心在多例腹腔鏡肝切除術(shù)中總結(jié)經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，肝臟Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ段深部或體積較大的腫瘤不適于Habib 4X，因為這些病灶的解剖位置無法滿足直線操作，如果強行使用易致腫瘤破裂引起擴散，且無法保證足夠的切緣。

6 Habib 4X的技巧經(jīng)驗

開腹型Habib 4X輔助肝切除術(shù)中先用電刀標(biāo)記腫瘤預(yù)切線，再將電極針根據(jù)預(yù)切線垂直插入肝實質(zhì)中，選定合適功率后進行消融凝固，凝固完成后拔出電極針,最后用剪刀沿凝固壞死帶由外向內(nèi)逐漸剪開肝實質(zhì)，直至完整切除腫瘤或肝段。

腔鏡型Habib 4X輔助肝切除術(shù)與開腹手術(shù)的使用方法相似。離斷過程中，如遇細小血管或膽管可再次進行消融封閉；較粗管道則需用Hem-o-lok或鈦夾夾閉，盲目使用Habib 4X再次消融可能造成較粗管道的損傷，增加出血與膽漏的風(fēng)險；此外，重要管道殘端或分支需用Prolene線縫扎。

Habib 4X的應(yīng)用經(jīng)驗：(1)肝臟常存在管道變異的情況，因此對于深部腫瘤的切除需借助術(shù)中超聲判斷病灶位置與周圍管道的關(guān)系及消融范圍，再決定具體術(shù)式[33-34]；(2)消融后肝組織硬度變化會干擾術(shù)中超聲影像的判斷與腫瘤觸診，因此需在消融前先劃定切除范圍；(3)Habib 4X設(shè)置為低功率可增加凝固面積，而高功率可增加凝固速度卻縮小了面積，如需封閉肝靜脈等大血管，需減小功率以擴大凝固范圍[35]；(4)消融離斷后的肝斷面使用Hem-o-lok夾閉脈管斷端或?qū)^粗管道行結(jié)扎縫合，以鞏固封閉效果；(5)及時清理電極針上的碳化組織，保證下一針凝固效果[36]。

7 小 結(jié)

Habib 4X是目前止血效果較佳的手術(shù)器械，具有無血切肝、免疫調(diào)節(jié)、安全性高、操作便捷、康復(fù)快等優(yōu)勢，但其無法用于解剖性肝切除術(shù)，與精準治療理念沖突，且對正常肝臟損傷較大。因此，Habib 4X可作為肝臟腫瘤的補充治療手段，但無法成為最主要的切肝手術(shù)器械。同時，外科醫(yī)生需具備完備的解剖知識、良好的判識讀片能力與超聲操作技能，并嚴格把握適應(yīng)證。在肝癌治療的免疫層面，Habib 4X既能有效殺傷腫瘤細胞，還能吸引免疫細胞浸潤來促進全身免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)相關(guān)免疫分子、細胞因子水平促進抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而改善患者生存率與腫瘤復(fù)發(fā)率。