機器人輔助與開放根治性膀胱切除術(shù)治療膀胱癌的Meta分析

楊 超，譚 威，崔應(yīng)東，廖兆琳，向 奎

(恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院泌尿外科，湖北 恩施，445000)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一[1]。在世界范圍內(nèi)，膀胱癌的發(fā)病率在所有腫瘤中排名第11位，在男性中排名第7位。男性與女性的發(fā)生率約為3.3∶1.0[2]，50～70歲的人群多發(fā)[3]。膀胱癌的發(fā)生與遺傳、吸煙、肥胖、職業(yè)接觸有關(guān)。肌層浸潤性膀胱癌具有很高的危害性，常發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、引起嚴(yán)重的血尿、疼痛、惡病質(zhì)等，嚴(yán)重威脅患者的健康。目前，針對肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法是開放根治性膀胱切除術(shù)(open radical cystectomy，ORC)[4]與盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的迅速發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)現(xiàn)已廣泛用于各種泌尿外科手術(shù)中。近年，尤其機器人輔助手術(shù)發(fā)展迅速。Menon于2003年完成了首例機器人輔助根治性膀胱切除術(shù)(robotic assisted radical cystectomy，RARC)[5]。美國RARC由2004年的0.6%增長至2010年的12.8%[6-7]，近年增長速度更快。目前，各種浸潤性膀胱癌的治療指南已將開放手術(shù)指定為“標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)”，而RARC是一項實驗性探索，關(guān)于機器人的作用與實踐仍存有爭議[8]。現(xiàn)有研究表明，RARC在30 d、90 d的并發(fā)癥中較ORC具有明顯優(yōu)勢[9]，出血量少，損傷少，但手術(shù)時間更長[10-11]。目前很少有Meta分析關(guān)注RARC與ORC治療肌層浸潤性膀胱癌的對比，本研究旨在比較RARC與ORC治療肌層浸潤性膀胱癌的手術(shù)效果、安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索PubMed、Springer、Embase、Ovid及《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》，無語言限制。為最大程度地提高檢索準(zhǔn)確性，將以下MeSH術(shù)語與布爾運算符“AND”組合在一起：(1)機器人輔助下根治性膀胱切除術(shù)或RARC；(2)開放根治性膀胱切除術(shù)或ORC；(3)系統(tǒng)檢索2010～2020年有關(guān)膀胱癌或膀胱腫瘤(已發(fā)表、未發(fā)表、正在出版、正在進行中)的相關(guān)文章。本團隊中兩位作者獨立檢索并檢查參考文獻列表，以獲得尚未確定的其他相關(guān)研究。

1.2 文獻納入 兩位作者根據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)在研究中獨立選擇文獻：(1)成年肌浸潤性膀胱癌；(2)樣本量大于10；(3)隨機對照試驗或?qū)φ张R床試驗研究；(4)肌層浸潤性膀胱癌患者RARC與ORC的比較；(5)排除重復(fù)文獻。篩選文章的標(biāo)題與摘要，最終獲得可能符合該標(biāo)準(zhǔn)的研究全文。兩位調(diào)查員共同確定所包括的文章，如有必要，可通過與第三位調(diào)查員協(xié)商解決分歧。

1.3 數(shù)據(jù)提取 閱讀文章全文后，使用偏倚風(fēng)險評估工具提取每篇文章的特征：第一作者的姓名、發(fā)表年份、國家、納入年份、年齡、性別(男/女)、樣本大小(RARC/ORC)、隨訪時間及其他參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.0(The Cochrane Collaboration，2011)軟件進行Meta分析，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進行表述，非連續(xù)性變量采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用I2評估異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性I2>50%時，選擇隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。此外，文獻的質(zhì)量通過敏感性分析與偏倚分析進行評估。納入研究的偏倚風(fēng)險表由本團隊的兩名成員根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)干預(yù)評論手冊》獨立評估,如出現(xiàn)無法達成共識的情況，則由第三位調(diào)查員進行協(xié)調(diào)。

2 結(jié) 果

2.1 入選文獻的流程 最初搜索869篇相關(guān)研究，排除因重復(fù)、不相關(guān)研究、數(shù)據(jù)不完整、比較不完整等不符合要求的文獻，最終納入9篇文章，其中6篇英文文獻，2篇中文文獻，1篇法文文獻。研究選擇過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 入選文獻的基本情況 納入文獻的詳細特征，包括第一作者的姓名、出版年份、國家、樣本募集時間、患者年齡與性別(男/女)、樣本量(RARC/ORC),見表1。納入文獻均發(fā)表于2010～2020年，樣本量26～264，共納入572例行ORC的患者、320例行RARC的患者。

表1 納入研究的基本特征

2.3 入選文獻的質(zhì)量評價 使用Review Manager 5.0中的偏倚表評價納入文獻的質(zhì)量，見圖2、圖3。9篇文獻中，1篇有檢測偏差問題，1篇有耗損性偏差問題，1篇有其他偏差問題?？傮w上文獻質(zhì)量較高。

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價圖。綠色代表低風(fēng)險,空白代表不確定風(fēng)險，紅色代表高風(fēng)險

圖3 納入文獻的質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 病理分期≤T28篇文獻涉及病理分期≤T2的比較。RARC組與ORC組病理階段≤T2差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.22,95%CI(0.88，1.68),P=0.23]，異質(zhì)性分析結(jié)果P=0.71，I2=0；因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行分析。見圖4。

圖4 病理分期≤T2的比較

2.4.2 病理分期>T28篇文獻涉及病理分期>T2的比較，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.82，95%CI(0.60，1.13),P=0.23]。無明顯異質(zhì)性P=0.71，I2=0，因此使用固定效應(yīng)模型。見圖5。

圖5 病理分期>T2的比較

2.4.3 手術(shù)切緣陽性 5篇涉及手術(shù)切緣陽性的比較。Meta分析顯示，兩組手術(shù)切緣陽性差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.80, 95%CI(0.42，1.52),P=0.49]；異質(zhì)性不明顯P=0.53，I2=0，使用固定效應(yīng)模型進行分析。見圖6。

圖6 手術(shù)切緣陽性的比較

2.4.4 淋巴結(jié)陽性 6篇文獻涉及RARC組與ORC組淋巴結(jié)陽性情況的比較，見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組淋巴結(jié)陽性差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.08，95%CI(0.71，1.66)，P=0.72]。由于研究的異質(zhì)性不明顯P=0.43，I2=0，因此使用固定效應(yīng)模型。

圖7 淋巴結(jié)陽性比較

2.4.5 淋巴結(jié)數(shù)量 5篇報道了淋巴結(jié)數(shù)量，見圖8。結(jié)果表明，RARC組淋巴結(jié)數(shù)量與ORC組相近[MD=0.30,95%CI(-4.08,4.68),P=0.89]；合并后有顯著異質(zhì)性，P<0.00001，I2=95%，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析。

圖8 淋巴結(jié)數(shù)量的比較

2.4.6 術(shù)中失血量 8篇文獻報道了術(shù)中失血量，見圖9。結(jié)果表明，RARC組術(shù)中失血量小于ORC組[MD=-498.88，95%CI(-787.31,-210.44),P=0.0007]；異質(zhì)性明顯，P<0.00001，I2=98%，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析。

圖9 術(shù)中失血量的比較

2.4.7 手術(shù)時間 8篇文獻涉及手術(shù)時間的比較，見圖10。結(jié)果表明，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=42.77，95%CI(-8.53,94.07)，P=0.10]。由于異質(zhì)性結(jié)果顯著，P<0.000001，I2=89%，因此采用隨機效應(yīng)模型。

圖10 手術(shù)時間的比較

2.4.8 住院時間 9篇文獻均涉及住院時間的比較，見圖11。Meta分析的結(jié)果表明，兩組住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.45，95%CI(-7.27,-1.63)，P=0.002]；異質(zhì)性較大，P<0.00001，I2=97%，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。RARC組住院時間少于ORC組。

圖11 住院時間的比較

2.4.9 進食時間 4篇文獻報道了進食時間的比較，見圖12。兩組進食時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.78，95%CI(-2.83,-0.73)，P=0.0009]。異質(zhì)性不明顯，P=0.57，I2=0。因此使用固定效應(yīng)模型進行分析。

圖12 進食時間的比較

2.4.10 Clavien并發(fā)癥Ⅰ～Ⅱ 7篇文獻涉及Clavien并發(fā)癥Ⅰ～Ⅱ的比較，見圖13。兩組Clavien并發(fā)癥Ⅰ～Ⅱ差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.77,95%CI(0.37,1.60),P=0.48]。異質(zhì)性較大，P=0.03，I2=57%，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析。

圖13 Clavien并發(fā)癥Ⅰ～Ⅱ的比較

2.4.11 Clavien并發(fā)癥>Ⅱ 8篇文獻涉及Clavien并發(fā)癥>Ⅱ的比較，見圖14。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.67，95%CI(0.44, 1.01)，P=0.06]。由于異質(zhì)性不大，P=0.25，I2=23%，因此使用固定效應(yīng)模型。

圖14 Clavien并發(fā)癥>Ⅱ的比較

2.5 敏感性分析 根據(jù)Meta分析結(jié)果，術(shù)中失血量的異質(zhì)性非常高，I2≥98%，見圖15，其高度異質(zhì)性可能因每項文獻研究具有不同結(jié)果造成的；排除Khan的文獻后，I2由98%變?yōu)?5%。

圖15 術(shù)中失血量的敏感性分析

2.6 偏倚分析 兩組手術(shù)時間的漏斗圖見圖16。漏斗圖涵蓋所有文獻，由于漏斗圖的對稱特性較差，因此存在潛在性的偏倚。

圖16 手術(shù)時間漏斗圖

3 討 論

在泌尿系惡性腫瘤中，肌層浸潤性膀胱癌的發(fā)病率排第二位。ORC是肌層浸潤性膀胱癌的主要手術(shù)治療方法，已被公認為金標(biāo)準(zhǔn)[19-20]。Menon等于2003年完成第一例RARC[5]，目前RARC治療膀胱癌已在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。據(jù)報道，美國RARC的比例由2004年的0.6%增至2010年的12.8%[6-7]。

隨著機器人輔助腹腔鏡手術(shù)的興起，根治性膀胱切除術(shù)的數(shù)量逐漸增加，出現(xiàn)RARC代替ORC的趨勢，可借助機器人完成根治性膀胱切除、尿流改道。機器人輔助下腹腔鏡手術(shù)完成膀胱及其周圍器官的切除更為常見[21]。盡管大量多中心研究表明，兩種手術(shù)方法在腫瘤控制方面無顯著差異[22-23]，但與ORC相比，RARC術(shù)中失血量、輸血率低，術(shù)后住院時間短，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率更低。同樣Fonseka等[24]分析了幾種手術(shù)方法，結(jié)果表明，ORC僅手術(shù)時間短于RARC，在術(shù)中失血、輸血、術(shù)后住院時間方面均高于RARC。

雖然既往已有關(guān)于RARC與ORC的Meta分析，由于研究時間較早，當(dāng)時機器人技術(shù)相對不成熟等原因，因此研究結(jié)果不一定與目前的現(xiàn)實情況相符[25]。因此，對RARC與ORC治療膀胱癌的比較進行Meta分析是必要的。本研究共納入9篇文章，納入文獻以近十年為主，觀察其臨床效果。9篇文獻大概在三個方面對RARC與ORC進行了比較:(1)圍手術(shù)期基本資料，包括手術(shù)時間(8篇文獻,P=0.10)、術(shù)中出血量(8篇文獻,P=0.0007)、術(shù)中或術(shù)后輸紅細胞(1篇文獻)、術(shù)中或術(shù)后輸血漿(1篇文獻)、進食時間(4篇文獻,P=0.0009)、管道拔除時間(1篇文獻)、住院時間(9篇文獻,P=0.002)等。除術(shù)中或術(shù)后輸紅細胞或血漿、管道拔除時間未進行Meta分析，其他數(shù)據(jù)均比較完善，雖然兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但RARC在術(shù)中失血量、住院時間、進食時間方面均低于ORC,表明RARC術(shù)中出血更少，胃腸道恢復(fù)更快，患者可得到較快恢復(fù)。這與多項研究結(jié)果一致[26]。(2)病理學(xué)資料比較，包括病理分期≤T2(8篇文獻,P=0.23)、病理分期>T2(8篇文獻,P=0.23)、手術(shù)切緣陽性(5篇文獻,P=0.49)、淋巴結(jié)陽性(6篇文獻,P=0.72)、淋巴結(jié)數(shù)量(5篇文獻,P=0.89)，病理分級低、高級別(1篇文獻)。除病理分級未進行分析，其余病理學(xué)情況均進行統(tǒng)計分析，RARC與ORC的以上病理學(xué)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)切緣陽性除患者本身腫瘤的原因外，機器人手術(shù)的操作經(jīng)驗也非常重要，隨著機器人手術(shù)的不斷發(fā)展，未來希望在降低切緣陽性方面有所提高。(3)術(shù)后并發(fā)癥的比較。術(shù)后并發(fā)癥臨床多采用Clavien分級系統(tǒng)[27]，Meta分析結(jié)果顯示，在Clavien并發(fā)癥Ⅰ～Ⅱ、Clavien并發(fā)癥>Ⅱ方面，兩種術(shù)式差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明RARC在控制并發(fā)癥方面，可達到與ORC相同的效果。

總體而言，ORC作為治療膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)與RARC具有大致相同的臨床療效，而RARC是恢復(fù)更快、損傷更小的術(shù)式。

本研究納入的文獻質(zhì)量較高，患者樣本量較多，但仍存在一定的局限性。首先，未對兩組并發(fā)癥事件的細節(jié)(腸麻痹時間延長、腸梗阻、淋巴瘺、切口液化、發(fā)熱、感染、漏尿、吻合口狹窄、疝、深靜脈血栓、盆腔膿腫、肺栓塞、死亡)進行更多分析，希望在以后的研究中可進行評估。其次，所包含的文章可能涵蓋更多的研究內(nèi)容，尚待進一步的研究。