腹腔鏡脾臟切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的危險因素及抗凝治療：系統(tǒng)綜述與Meta分析

胡京濤

(沂水縣人民醫(yī)院兩腺血管外科，山東 臨沂，276400)

門靜脈系統(tǒng)血栓形成(portal or splenic vein thrombosis，PSVT)是指在脾靜脈、門靜脈及腸系膜上靜脈或肝內(nèi)門靜脈分支內(nèi)發(fā)生血栓，在行腹腔鏡脾切除術(shù)(laparoscopic splenectomy，LS)的肝硬化患者中尤為常見[1]。PSVT可能導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，如上消化道出血、頑固性腹水、黃疸、肝性腦病、腸道水腫、急性缺血性壞死、腸梗阻等，甚至危及患者生命[2]。隨著診療技術(shù)水平的不斷提高，隨著脾臟大小、抗凝藥物的選擇及脾切除適應(yīng)證的不同，脾切除術(shù)后PSVT發(fā)病率為2%～26%[2-5]。最近的研究表明，PSVT的可能危險因素有血小板增多、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)缺乏導(dǎo)致的血液高凝性，脾臟重量、脾靜脈直徑等尚無統(tǒng)一結(jié)論[6]。因此，預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物是潛在的可預(yù)防PSVT的方法。然而，抗凝藥物的選擇尚無規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)。因此，我們的研究旨在對PSVT發(fā)生可能的危險因素進(jìn)行分析，并希望為LS患者找到更好的預(yù)防PSVT的方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 兩名研究人員獨立從PubMed、Web of Science、Medline、Scopus、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)檢索建庫至2020年11月使用中文與英文發(fā)表的文章。檢索式采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，通過布爾邏輯運算符“AND”“OR”連接。MeSH主題詞主要包括“Laparoscopy”“Splenectomy”“Venous Thrombosis”“Portal Vein”，中文主題詞包括“腹腔鏡脾切除”“靜脈血栓形成”“抗凝藥物”。檢索產(chǎn)生的結(jié)果以題錄的形式導(dǎo)出至Note Express軟件中進(jìn)行進(jìn)一步評價，出現(xiàn)異議則由第三名研究者決定。本研究符合PRISMA指南及AMSTAR指南的要求[7]。文獻(xiàn)篩選納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選納入流程

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)LS術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生情況的研究；(2)研究類型分為隨機(jī)對照試驗、回顧性研究與非隨機(jī)對照試驗；(3)報告至少一項感興趣的結(jié)果指標(biāo)，未進(jìn)行過其他外科手術(shù)治療；(4)一篇文章在多家期刊上發(fā)表，納入研究質(zhì)量最高、最完整的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)表類型為病例報告、綜述、Meta分析、非臨床研究與信件；(2)無全文或缺乏感興趣結(jié)果的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 我們將研究的基本信息(如作者、出版年、研究設(shè)計、患者人口學(xué)資料等)及結(jié)局指標(biāo)(術(shù)后PSVT發(fā)生情況、是否抗凝及抗凝藥物的選擇、血小板計數(shù)、門靜脈直徑等)一并提取。數(shù)據(jù)均由兩位研究人員相互獨立地輸入Excel中進(jìn)行對比。隨機(jī)對照研究評價采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具評價研究質(zhì)量。隊列研究與病例對照研究使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價研究質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 二分類變量使用比值比(odds ratio，OR)或相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行比較，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)與95%CI進(jìn)行比較，如果研究只提供中位數(shù)及四分位數(shù)范圍，而不提供平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，我們將使用Wan 等[8]、Luo等[9]的方法計算平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。采用Q檢驗評價各納入研究的異質(zhì)性，I2提示異質(zhì)性的程度。異質(zhì)性低時(I2≥50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性高時(I2<50%)采用固定效應(yīng)模型；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性與亞組分析被用來尋找異質(zhì)性的來源。此外采用Begg’s與Egger’s檢驗漏斗圖的不對稱性，評估研究發(fā)表偏倚的情況。采用STATA 12.0及Review Manager 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及研究特征 通過對5個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共獲得1 006篇文獻(xiàn)，經(jīng)過剔重后得到821篇。通過閱讀摘要與標(biāo)題，排除777篇，其中19篇綜述性質(zhì)的文章或系統(tǒng)綜述，11篇個案報告，747篇文章與本研究無關(guān)。對44篇入選研究進(jìn)行全文瀏覽，2篇信件或會議，10篇綜述，13項研究未報道感興趣結(jié)局，1項研究因質(zhì)量低劣被排除。最后，我們系統(tǒng)回顧并對18項研究[10-27]進(jìn)行了Meta分析，其中前瞻性研究3項[10,19-20]、隨機(jī)對照研究2項[23,26](圖2)、回顧性隊列研究13項。共納入1 377例患者，其中各研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表得分(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)為(7.8±0.78)，總體質(zhì)量較高。每項研究的特征、人口統(tǒng)計結(jié)果見表1、表2。

表1 影響PSVT發(fā)生的危險因素納入文獻(xiàn)的信息

表2 不同抗凝方案預(yù)防PSVT納入文獻(xiàn)的信息

圖2 隨機(jī)對照研究偏倚風(fēng)險評價

2.2 影響PSVT的危險因素 根據(jù)納入的研究，我們分析了門靜脈血栓形成的可能影響因素。共4項研究[11,13～14,19]報道了門靜脈直徑對PSVT形成的影響，使用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，較大的門靜脈直徑是PSVT的危險因素[WMD=-1.86,95%CI=(-2.26,-1.46)，I2=13.0%；P<0.001]，見圖3。對另外6項研究[10,12,15-17,20]采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，較大的脾臟重量是門靜脈血栓形成的危險因素[WMD=-409.78,95%CI=(-517.96,-301.6)，I2=32.9%；P<0.001](圖4)，納入研究均采用術(shù)前CT三維重建估計脾臟重量。而血小板計數(shù)[WMD=1.37，95%CI=(-4.71,7.46)，I2=61.2%,P=0.659]、術(shù)中出血量[WMD=16.54，95%CI=(-4.75,37.84)，I2=0,P=0.128]、D-二聚體含量[WMD=-0.19，95%CI=(-0.58,0.19)，I2=82.1%,P=0.326]與門靜脈血栓形成無相關(guān)性。

圖3 門靜脈直徑對PSVT形成的影響 圖4 脾臟重量對PSVT形成的影響

2.3 傳統(tǒng)治療與新療法PSVT發(fā)生率的分析 我們的研究將單獨或聯(lián)合使用低分子右旋糖酐或阿司匹林、不定期使用抗凝藥物或不使用抗凝的患者定義為常規(guī)治療，而規(guī)律使用低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)聯(lián)合華法林及其他藥物聯(lián)合華法林的患者定義為新療法，使用前列腺素E1或ATⅢ的患者同樣也被定義為使用新療法。共7項研究[19,22-27]報道了常規(guī)治療組與新療法組術(shù)后7 d PSVT的發(fā)生情況，文獻(xiàn)中術(shù)前均行CT檢查排除PSVT。使用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，新療法組PSVT發(fā)生率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.76，95%CI=(0.61,0.94)，I2=0,P=0.012]，見圖5。而常規(guī)治療組與新療法組在年齡[WMD=0.68，95%CI=(-1.44,2.8)，I2=31.9%,P=0.530]、性別[OR=0.79，95%CI=(0.38,1.62)，I2=77.5%,P=0.517]、手術(shù)時間[WMD=0.32，95%CI=(-16,16.64)，I2=82.7%,P=0.970]、術(shù)中出血量[WMD=14.45，95%CI=(-33.94,62.84)，I2=68.6%,P=0.558]及血小板計數(shù)[WMD=0.62，95%CI=(-3.88,5.13)，I2=16.6%,P=0.771]、門靜脈直徑[WMD=-0.34，95%CI=(-1.23,0.54)，I2=66.5%,P=0.443]方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 新療法組與傳統(tǒng)治療組PSVT發(fā)生情況

隨后我們根據(jù)抗凝方法進(jìn)行了亞組分析，1項研究[25]報道了是否使用ATⅢ預(yù)防PSVT，2項研究[19,26]報道了是否使用抗凝藥物預(yù)防PSVT，1項研究[22]報道了阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合使用低分子右旋糖酐或早期應(yīng)用LMWH預(yù)防PSVT。3項研究[23-24,27]報道了LMWH聯(lián)合阿司匹林或華法林預(yù)防PSVT，Meta分析結(jié)果顯示，LMWH聯(lián)合阿司匹林組與LMWH聯(lián)合華法林組在術(shù)后7 d的PSVT發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.92，95%CI=(0.65，1.31)，I2=0,P=0.653]，見圖6a。因此我們分析了這3項研究術(shù)后3個月時兩組PSVT的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，LMWH聯(lián)合華法林組PSVT發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.42，95%CI=(0.26,0.68)，I2=0,P<0.001]，見圖6b。

圖6 a：新療法組與傳統(tǒng)治療組術(shù)后7 d PSVT發(fā)生情況亞組分析(A：阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合使用低分子右旋糖酐或早期應(yīng)用LMWH；B：LMWH聯(lián)合阿司匹林或華法林；C：是否使用ATⅢ；D：是否使用抗凝藥物)；b：LMWH聯(lián)合阿司匹林或華法林術(shù)后3個月PSVT發(fā)生情況

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 在門靜脈血栓形成的危險因素研究中，血小板計數(shù)、D-二聚體含量兩個指標(biāo)有明顯異質(zhì)性。在傳統(tǒng)治療與新療法PSVT發(fā)生率的分析結(jié)果中，門靜脈直徑、術(shù)中失血量、手術(shù)時間、患者性別四個指標(biāo)具有明顯的異質(zhì)性。通過敏感性分析并剔除影響較大的文獻(xiàn)后，異質(zhì)性均減小且均未改變Meta分析結(jié)果。

對傳統(tǒng)治療與新療法下PSVT發(fā)生情況采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Begg’s與Egger’s檢驗，結(jié)果顯示，納入研究間無明顯發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱(Begg’s檢驗：P=0.453；Egger’s檢驗：P=0.956)。見圖7。

圖7 新療法組與傳統(tǒng)治療組PSVT發(fā)生情況的漏斗圖

3 討 論

我們的系統(tǒng)綜述與Meta分析旨在確定LS術(shù)后PSVT形成的可能危險因素，以及術(shù)后接受新療法抗凝治療與接受傳統(tǒng)療法PSVT的發(fā)生率。通過對18項研究[10-27]進(jìn)行Meta分析，12篇文獻(xiàn)[10-21]報道了LS術(shù)后PSVT形成的危險因素，7篇文獻(xiàn)[19,22-27]被用來分析LS術(shù)后不同治療方法對PSVT發(fā)生率的影響。在以往的研究中，人們常用Virchow三聯(lián)征描述靜脈血栓形成，它由3個因素組成:血流狀態(tài)的改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及血液凝固性增加[28]。非肝硬化患者門靜脈血栓的形成，往往與血液中蛋白C、蛋白S、ATⅢ、抗磷脂綜合征及與門靜脈淤血相關(guān)的局部因素(腹水、腫瘤等)有關(guān)[29-31]。而肝硬化患者門靜脈血栓的形成，除與這些親血管因素有關(guān)外，很大程度上與門靜脈內(nèi)血流減慢等局部因素有關(guān)[32-33]。

以往的研究對患者有/無肝硬化、門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟重量、血小板計數(shù)、D-二聚體作為預(yù)測LS術(shù)后PSVT發(fā)生的危險因素均有報道[34-35]。我們通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，門靜脈直徑與脾臟重量為LS術(shù)后PSVT形成的危險因素,而術(shù)中出血量、血小板計數(shù)、D-二聚體不是LS術(shù)后PSVT發(fā)生的危險因素。有研究顯示，PSVT組術(shù)前門靜脈與脾靜脈直徑往往較非PSVT組寬。Jiang等[11]通過多因素風(fēng)險歸回模型發(fā)現(xiàn)，門靜脈直徑是術(shù)后7 d門靜脈血栓形成的獨立危險因素[OR=1.578，95%CI=(1.188，2.095)，P=0.002]。由于納入研究中，報道脾靜脈直徑對PSVT影響的可用數(shù)據(jù)較少，因此未進(jìn)行Meta分析。但de'Angelis等[12]測量了脾門連接處及距此處2 cm、4 cm、6 cm的術(shù)前與術(shù)后脾靜脈直徑，結(jié)果顯示，測量部位脾靜脈直徑≥8 mm的患者，脾靜脈直徑越大，LS術(shù)后發(fā)生PSVT的風(fēng)險越高。Kuroki等[17]報道，脾靜脈直徑是LS術(shù)后門靜脈血栓最有效的預(yù)測因子，也是PSVT最有效的預(yù)測因子。預(yù)測門靜脈血栓的最佳脾靜脈直徑截值為14 mm，而脾靜脈直徑截值為10 mm是PSVT的最佳預(yù)測指標(biāo)。Kuroki等[17]的研究表明，Kuroki等[17]的研究表明，根據(jù)脾靜脈直徑的大小，血栓發(fā)生的風(fēng)險從PSVT逐漸增加到PVT。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是正常情況下門靜脈血液中有20%來自脾臟，而在門靜脈高壓狀態(tài)下，經(jīng)內(nèi)臟動脈流入門靜脈系統(tǒng)的血流量增加，導(dǎo)致門靜脈壓力增高；而LS術(shù)后門靜脈血流量下降，血流速度緩慢，容易促進(jìn)血栓形成。同時，術(shù)前脾靜脈、門靜脈直徑越寬，越容易受到血流量下降的影響，再加之術(shù)中靜脈內(nèi)膜損傷，容易促進(jìn)血栓形成[36]。我們發(fā)現(xiàn)，脾臟重量同樣也是預(yù)測LS術(shù)后PSVT發(fā)生的危險因素。由于脾臟血流量有助于維持肝硬化患者的門靜脈流量，切除增大的脾臟同樣可能導(dǎo)致門靜脈血流速度減慢，流量下降，而這種作用是無法通過腸系膜靜脈的回流所代償?shù)?。而Huang等[14]認(rèn)為，較大的門靜脈與脾靜脈直徑很可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙增加，暴露內(nèi)膜下膠原纖維，激活內(nèi)源性凝血途徑，并增加血栓形成的發(fā)生率。

有趣的是，我們通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)血液凝固性的血小板、D-二聚體并不是LS術(shù)后PSVT發(fā)生的危險因素。但這并不意味著術(shù)后抗凝治療對預(yù)防PSVT的發(fā)生沒有作用。恰恰相反，根據(jù)Virchow關(guān)于靜脈血栓形成的三大影響因素，如果無法改善術(shù)后門靜脈、脾靜脈血流速度減緩，降低血液凝固性可起到預(yù)防PSVT發(fā)生的作用。但值得注意的是，凝血過程的啟動機(jī)制錯綜復(fù)雜。我們認(rèn)為，血小板在受損血管內(nèi)皮上的粘附與聚集形成了磷脂表面，為凝血因子的聚集與相互作用提供了平臺。在血流速度相對較快的血管中，血栓的形成高度依賴能使凝血因子聚集的平臺，因此抗血小板治療是有效的。但在LS術(shù)后患者中，門靜脈、脾靜脈血流速度減慢，這使得血栓形成對血小板的依賴性降低，抗血小板治療對預(yù)防PSVT的效果較差。

目前，臨床常用于預(yù)防術(shù)后PSVT的藥物有低分子右旋糖酐、維生素K1、阿司匹林、華法林、低分子肝素鈣等。低分子右旋糖酐可通過覆蓋血管壁及血小板，通過抑制血小板聚集達(dá)到有效預(yù)防血栓形成的目的[37]。阿司匹林通過不可逆地抑制環(huán)氧合酶的合成，減少前列腺素的生成及抑制血小板血栓素A2的生成，從而抑制血小板粘附、聚集，影響血栓的形成。而華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及兩種維生素K依賴性血漿蛋白C與S的合成，達(dá)到抗凝作用。LMWH通過與ATⅢ結(jié)合并改變其構(gòu)型，加速凝血酶Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa的失活，從而達(dá)到抗凝目的。Cheng等[4]通過對219例患者的研究發(fā)現(xiàn)，與早期應(yīng)用低分子右旋糖酐的常規(guī)抗凝方式相比，術(shù)后早期應(yīng)用LMWH是安全、有效的。3項[23-24,27]來自中國的研究均采用術(shù)后3 d開始LMWH聯(lián)合華法林或阿司匹林的治療方案，通過亞組分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后7 d PSVT發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.92，95%CI(0.65,1.31)，P=0.45，I2=0]，而術(shù)后3個月的分析顯示，LMWH聯(lián)合華法林組PSVT發(fā)生率低于聯(lián)合阿司匹林組[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，P<0.001，I2=0]。這種遠(yuǎn)期結(jié)果的差異很可能因兩組均于術(shù)后早期連續(xù)5 d應(yīng)用了LMWH，因此未顯示出短期的血栓形成差異。ATⅢ濃縮物作為目前唯一可用的天然凝血抑制因子，近年得到很大關(guān)注。Kawanaka等[25]的研究通過單因素與多因素分析確定LS術(shù)前ATⅢ活性是門靜脈血栓的獨立預(yù)測因素。與術(shù)前水平相比，患者術(shù)后第1天、第4天的ATⅢ活性水平顯著降低；通過對術(shù)后1～3 d進(jìn)行1 500單位ATⅢ濃縮物靜脈滴注，成功將LS術(shù)后門靜脈血栓的發(fā)生率降至4%。

綜上所述，本研究共納入3項前瞻性研究、2項隨機(jī)對照研究、13項回顧性隊列研究。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前門靜脈直徑、脾臟重量是LS術(shù)后發(fā)生PSVT的良好預(yù)測指標(biāo)，但由于文獻(xiàn)報道有限，對門靜脈直徑、脾臟重量的最佳預(yù)測值并未得出結(jié)論。此外，LS術(shù)后盡早應(yīng)用抗凝藥物對預(yù)防PSVT的發(fā)生是有效的，聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物的療效可能較好，與常規(guī)抗凝治療相比，新療法能顯著減少PSVT的發(fā)生。推薦使用LMWH聯(lián)合華法林預(yù)防LS術(shù)后PSVT，ATⅢ濃縮物的術(shù)后治療可能也有一定療效。

感謝山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝膽外科陳志強博士及胰腺外科展翰翔博士在本文的文獻(xiàn)納入、數(shù)據(jù)處理中提供的支持與幫助。本研究文獻(xiàn)納入及處理均由2名研究者獨立進(jìn)行分析(胡京濤、陳志強)，出現(xiàn)分歧由展翰翔決定。