基于CT 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌分化程度的研究

吳文杰，裴天龍，汪永康，王龍勝

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，安徽 合肥 230601）

腎癌（renal carcinoma）約占所有成人惡性腫瘤的3%，是世界上第12 大最常見的癌癥[1]，2012 年診斷出33.8 萬新病例，每年約有10 萬人死亡[2]。腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma）是其中最常見的亞型，其在男性較女性更為常見，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3，4]。腎透明細(xì)胞癌的分期和核分級(jí)被認(rèn)為是最有力的生存預(yù)測(cè)因子，福爾曼分級(jí)系統(tǒng)（Fuhrman grading system，F(xiàn)GS）是目前應(yīng)用最廣泛的核分級(jí)系統(tǒng)[5]。盡管腎透明細(xì)胞癌的檢測(cè)和診斷手段眾多，但大多數(shù)腎透明細(xì)胞癌是由于各種原因進(jìn)行腹部超聲或計(jì)算機(jī)斷層檢查偶然發(fā)現(xiàn)的[6]。腎腫瘤活檢（renal tumor biopsy，RTB）是提供一種組織取樣的方法，以幫助腫瘤組織學(xué)和亞型診斷風(fēng)險(xiǎn)分層管理。雖然RTB 對(duì)腎透明細(xì)胞癌具有較高的診斷準(zhǔn)確性，但RTB 是一種侵襲性的手術(shù)，其不能在多個(gè)部位對(duì)腫瘤進(jìn)行取樣，不能區(qū)分腫瘤組織學(xué)亞型和核分級(jí)[7]。因此，腎透明細(xì)胞癌的影像組學(xué)研究日漸受到關(guān)注。隨著模式識(shí)別工具的增加和數(shù)據(jù)集規(guī)模的增加，醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，這些進(jìn)展促進(jìn)了高通量定量特征提取過程的發(fā)展，從而將圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘數(shù)據(jù)，并隨后對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以提供決策支持，這種做法被稱為影像組學(xué)[8]。影像組學(xué)涉及到定量成像特征的高通量提取，目的是從放射圖像中創(chuàng)建可挖掘的數(shù)據(jù)庫，一般包括采集圖像、對(duì)所采集的圖像進(jìn)行ROI 區(qū)域的勾畫、提取并篩選所需要的影像組學(xué)特征、建立影像組學(xué)模型，并對(duì)模型的診斷效能及臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行評(píng)估[9]，這種對(duì)圖像特征數(shù)據(jù)的深入分析和挖掘揭示了圖像與醫(yī)療結(jié)果之間的定量預(yù)測(cè)或預(yù)后關(guān)聯(lián)。本研究主要基于CT 影像組學(xué)特征對(duì)腎透明細(xì)胞癌分化程度進(jìn)行預(yù)測(cè)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項(xiàng)研究經(jīng)我院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，患者無需知情同意。收集2018 年12 月～2020 年12 月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的102 例腎透明細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床及影像資料均通過我院圖片歸檔與通信系統(tǒng)（PACS）與病理數(shù)據(jù)庫連接；②均于術(shù)前2 周內(nèi)行腹部CT 平掃+增強(qiáng)檢查；③術(shù)后病理標(biāo)本均進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行免疫組化；④經(jīng)1 位具有多年腎病理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師重新檢查標(biāo)本。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行手術(shù)前曾接受過治療；②同時(shí)患有其他腫瘤；③存在成像偽影，使后續(xù)分析出現(xiàn)困難。采用國(guó)際公認(rèn)的Fuhrman 核分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分組（根據(jù)癌細(xì)胞核大小、外形、有無異型性及核仁的有無、大小等將腎透明細(xì)胞癌分為4 級(jí)，其中Ⅰ級(jí)細(xì)胞核相對(duì)一致；Ⅱ級(jí)細(xì)胞核輕度異型；Ⅲ級(jí)細(xì)胞核中到重度異型并可見明顯核仁；Ⅳ級(jí)細(xì)胞核重度異型并出現(xiàn)多核、巨核、奇異核改變），分為高分化組（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）及低分化組（Ⅲ～Ⅳ級(jí)），各51 例；另將這些患者隨機(jī)按照7∶3 的比例分入訓(xùn)練組72 例和驗(yàn)證組30 例。

1.2 儀器與方法 掃描采用西門子64 層螺旋CT 掃描儀。根據(jù)常規(guī)斷層掃描，請(qǐng)患者雙手抱頭，從膈頂一直掃描至髂前上棘，所有CT 掃描獲得的平掃及三期增強(qiáng)圖像分別用縱隔窗顯示。掃描條件為層厚5 mm，準(zhǔn)直64×0.625，管電流160～320 mA，管電壓120 kV，窗寬250～450 HU，窗位30～50 HU。檢查之前均對(duì)患者進(jìn)行呼吸把控，去除患者身上所有金屬物品（包括手機(jī)、鑰匙等）。

1.3 圖像采集與分割 采用ITK-SNAP 軟件（Version 3.5.1，來源：http://www.itksnap.org）對(duì)所有納入的腎透明細(xì)胞癌患者圖像進(jìn)行手動(dòng)分割，選擇病灶最大層面，由1 名有3 年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師對(duì)病灶進(jìn)行分割，然后再由另1 名有10 年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射主任醫(yī)師確認(rèn)，以保持腫塊勾畫的一致性。需要注意的是：應(yīng)于腫瘤腫物邊緣勾畫輪廓，包括壞死、囊變和出血區(qū)域，但不包括正常腎組織、腎周或竇脂肪，見圖1。

圖1 腎透明細(xì)胞癌的手動(dòng)分割勾畫ROI 示意圖

1.4 影像組學(xué)特征的提取、降維和建模 勾畫好ROI區(qū)域后，將原始圖像及勾畫后的圖像一并導(dǎo)入A.K軟件（美國(guó)通用電器公司開發(fā)，Analysis-Kit），對(duì)所采集的原始特征，首先去除冗余和不相關(guān)特征，使用套索方法（Lasso）選擇最優(yōu)的特征子集構(gòu)建最終模型，包括選擇常規(guī)參數(shù)lambda，根據(jù)最小的lambda選擇非零的系數(shù)來確定最后保留的特征數(shù)，最后保留具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值的特征。在確定特征個(gè)數(shù)后，選擇最具預(yù)測(cè)能力的特征子集，并對(duì)相應(yīng)的系數(shù)進(jìn)行評(píng)估，從而建立數(shù)據(jù)模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用R 語言軟件Version 3.5.1 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和作圖。不同分類及不同集合之間的紋理特征差異采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。高分化組及低分化組提取的紋理特征數(shù)據(jù)分別進(jìn)行方差分析與LASSO 降維運(yùn)算，最終獲得顯著的紋理特征及受試者工作特征曲線（ROC），ROC 曲線及曲線下面積（AUC）用于評(píng)價(jià)單個(gè)特征及模型的預(yù)測(cè)效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征提取 共提取10 個(gè)特征，其中7個(gè)來自動(dòng)脈期，1 個(gè)來自門脈期，2 個(gè)來自靜脈期，沒有一個(gè)來自延遲期，見圖2。

圖2 選取出的10 個(gè)紋理特征

2.2 影像組學(xué)模型的診斷 由預(yù)測(cè)概率計(jì)算rad_score 值，并根據(jù)閾值給出分類結(jié)果，高分化組及低分化組組間分類結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。同時(shí)，在高分化組和低分化組之間建立評(píng)估模型，模型的ROC 曲線顯示，訓(xùn)練組AUC=0.85（95%CI：0.75～0.92），靈敏度和特異度分別為0.79 和1.00，陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率分別為1.00 和0.65；驗(yàn)證組AUC=0.90（95%CI：0.73～0.98），靈敏度和特異度分別為0.90 和0.89，陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率分別為0.95 和0.08，見圖4。

圖3 高分化組及低分化組分類結(jié)果的差異分布圖

圖4 模型性能的ROC 曲線分析圖

2.3 影像組學(xué)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值 建立腎透明細(xì)胞癌預(yù)測(cè)模型決策曲線（圖5），曲線顯示本研究影像組學(xué)模型在0～0.7 的較大閾值范圍內(nèi)具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖5 影像組學(xué)模型的臨床應(yīng)用決策曲線

3 討論

由于腎透明細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后與其分化程度密切相關(guān)，因此目前臨床對(duì)腎透明細(xì)胞癌的術(shù)前診斷要求不斷提高。而傳統(tǒng)的影像診斷受到影像醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)以及主觀因素等的影響，無法準(zhǔn)確提供其術(shù)前的相關(guān)信息，因此亟需更精確的術(shù)前診斷方法。

目前，應(yīng)用影像組學(xué)手段進(jìn)行腎臟疾病的相關(guān)研究已經(jīng)取得了許多進(jìn)展,如Deng Y 等[11]應(yīng)用CT紋理分析對(duì)腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌進(jìn)行了鑒別，并對(duì)Furrman 核分級(jí)進(jìn)行了預(yù)測(cè)；顏蕾等[12]結(jié)合患者臨床特征和影像特征的組學(xué)方法建立了術(shù)前預(yù)測(cè)均質(zhì)腎透明細(xì)胞癌和腎乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤的影像組學(xué)模型，該研究使用了患者的三期增強(qiáng)圖像，所得模型的敏感性和特異性均較高；王平等[13]建立了基于增強(qiáng)CT 的影像組學(xué)模型來鑒別腎透明細(xì)胞癌和腎非透明細(xì)胞癌；Shu J 等[14]利用CT 的影像組學(xué)特征來預(yù)測(cè)高低級(jí)別腎透明細(xì)胞癌；韓冬等[15]使用WHO/ISUP 分型對(duì)基于影像組學(xué)的腎透明細(xì)胞癌進(jìn)行了術(shù)前預(yù)測(cè)。本研究選取了102 個(gè)研究對(duì)象，納入了所有對(duì)象的腹部CT 平掃+三期增強(qiáng)圖像，提取了共396 個(gè)影像特征，利用mRMR 去除冗余和不相關(guān)特征后，再利用套索方法最終選取出10個(gè)最具預(yù)測(cè)意義的特征，其中7 個(gè)來自動(dòng)脈期，1 個(gè)來自門脈期，2 個(gè)來自靜脈期，沒有一個(gè)來自延遲期。經(jīng)Wilcoxon 檢查后高分化組及低分化組組間分類結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，在高分化組和低分化組之間建立評(píng)估模型，模型的ROC 曲線顯示，訓(xùn)練組AUC=0.85（95%CI：0.75～0.92），靈敏度和特異度分別為0.79 和1.00，陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率分別為1.00 和0.65；驗(yàn)證組AUC=0.90（95%CI：0.73～0.98），靈敏度和特異度分別為0.90 和0.89，陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率分別為0.95 和0.08，提示模型的AUC 值、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率均處在較高的水平，取得了較好的成果。此外，建立腎透明細(xì)胞癌預(yù)測(cè)模型決策曲線顯示，本研究影像組學(xué)模型在0～0.7 的較大閾值范圍內(nèi)具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，提示基于傳統(tǒng)CT 影像的影像組學(xué)，不但能提高診斷準(zhǔn)確率，還能提供肉眼無法觀察的疾病內(nèi)部特征及一系列量化病灶異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)[16]，得到疾病個(gè)體差異，進(jìn)而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預(yù)后提供依據(jù)。本研究對(duì)于腎透明細(xì)胞癌的術(shù)前分化程度的預(yù)測(cè)模型，在無創(chuàng)的前提下，較為準(zhǔn)確的提供了患者的術(shù)前診斷信息，對(duì)于臨床有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

此外，本研究利用mRMR 及LASSO 的篩選技術(shù)，獲得了10 種高階紋理特征（灰度共生矩陣及游程矩陣），對(duì)于腎透明細(xì)胞癌的異質(zhì)性有了較好的反映。為了減少不同組別間因研究對(duì)象數(shù)量不同所導(dǎo)致的過擬合，本研究所納入的高級(jí)別腎透明細(xì)胞癌和低級(jí)別腎透明細(xì)胞癌數(shù)目保持了一致，在進(jìn)行分配訓(xùn)練集和驗(yàn)證集時(shí)不同組別的數(shù)目分別對(duì)應(yīng)，這樣訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的不同組別間可以分別比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用基于CT 的影像組學(xué)預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌分化程度的模型具有很好的診斷價(jià)值，與傳統(tǒng)影像學(xué)方法相比，影像組學(xué)方法保持了無創(chuàng)性這一優(yōu)勢(shì)，同時(shí)極大的提升了對(duì)患者影像學(xué)資料的信息挖掘，對(duì)臨床治療的指導(dǎo)意義更大[17-20]。與Shu J 等[14]研究相比，本研究的特征提取稍有不足，但本研究是對(duì)于所有對(duì)象的平掃及三期增強(qiáng)圖像進(jìn)行綜合分析，從而得出涵蓋較多影像細(xì)節(jié)的模型，所得模型的敏感性和特異性也相對(duì)較佳。但本研究也存在著一些局限性，首先，本研究采用了嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，這一定程度上保證了實(shí)驗(yàn)對(duì)象的一致性，但同時(shí)也導(dǎo)致了本研究對(duì)象相較于同類型的其他影像組學(xué)研究稍顯不足，因近年來影像組學(xué)的研究從單中心的個(gè)人研究，逐漸發(fā)展趨向于多中心、大數(shù)據(jù)的聯(lián)合研究，因此本研究的成果仍待進(jìn)一步的深入拓展；其次，掃描機(jī)器的不同，掃描參數(shù)及使用對(duì)比劑藥量等會(huì)直接影響最終圖像的一致性，再加上影像組學(xué)的圖像選取還無法做到全自動(dòng)化完善，手動(dòng)勾畫的過程存在不可避免的偏倚，其均會(huì)對(duì)最終模型的診斷效能造成影響；最后，本研究選取的腹部平掃+增強(qiáng)三期圖像的二維截面（病灶最大面積），所取得的信息僅限于病灶的某一平面，無法獲得病灶的三維特征，這也有待日后進(jìn)一步的研究。

綜上所述，基于CT 的影像組學(xué)模型對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌分化程度有著較好的效果，可以對(duì)臨床工作起到一定的指導(dǎo)作用。