增加骨密度保健食品配方規(guī)律及對(duì)監(jiān)管研發(fā)建議

薩 翼

(國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局食品審評(píng)中心,北京 100070)

骨密度是骨骼組織礦物質(zhì)的密度,間接反映骨骼的健康狀況,是骨骼強(qiáng)度的一個(gè)重要指標(biāo)。骨密度是骨質(zhì)疏松的一個(gè)判定指標(biāo),骨骼強(qiáng)度減弱會(huì)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨密度受遺傳、內(nèi)分泌、飲食、運(yùn)動(dòng)等多種因素影響[1],隨著年齡增長(zhǎng),中老年人骨礦物質(zhì)流失增加、女性更年期和絕經(jīng)也導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度出現(xiàn)降低。臨床治療上骨密度通常選用化學(xué)藥物[2]、激素[3]、中成藥[4]等治療手段,通過(guò)增加鈣的含量、提高患者雌激素水平,對(duì)破骨細(xì)胞分泌細(xì)胞因子而降低骨吸收的過(guò)程進(jìn)行抑制,促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡,增加成骨細(xì)胞活性等機(jī)理增加骨密度。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)部分原料用在膳食補(bǔ)充劑中也具有增加骨密度的作用,例如鈣制劑、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、姜黃素等[5],通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外上市的膳食補(bǔ)充劑所用原料進(jìn)行調(diào)查,其作用原理也是通過(guò)了補(bǔ)鈣、增加體內(nèi)雌激素水平等來(lái)實(shí)現(xiàn)骨密度的增加。2003年原衛(wèi)生部發(fā)布了《保健食品檢驗(yàn)與技術(shù)評(píng)價(jià)規(guī)范》,其中規(guī)定了保健功能為“增加骨密度”的評(píng)價(jià)方法,截至2019年12月,我國(guó)共批準(zhǔn)500余個(gè)保健功能為增加骨密度的注冊(cè)保健食品,申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品需要經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其是否有增加骨密度的保健功能,因此對(duì)我國(guó)批準(zhǔn)的保健食品深入分析,將為下一步注冊(cè)審評(píng)和監(jiān)督管理提供重要的依據(jù)。本文通過(guò)對(duì)我國(guó)批準(zhǔn)的增加骨密度保健食品配方所用原料進(jìn)行梳理,通過(guò)軟件數(shù)據(jù)挖掘探究原料配伍之間的規(guī)律,最后根據(jù)現(xiàn)行的法規(guī)對(duì)此類產(chǎn)品未來(lái)研發(fā)和審評(píng)提出了建議。

1 材料和方法

1.1 增加骨密度產(chǎn)品配方來(lái)源

產(chǎn)品配方來(lái)源于國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局食品審評(píng)中心的保健食品注冊(cè)管理信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)完整收錄2003年以來(lái)批準(zhǔn)的保健食品信息,2003年以前的保健食品由衛(wèi)生部批準(zhǔn),由于部分配方數(shù)據(jù)在該系統(tǒng)中信息不全,因此本文僅對(duì)2003年以后國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的產(chǎn)品進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

本次數(shù)據(jù)收集將保健功能中含有增加骨密度的產(chǎn)品均作為數(shù)據(jù)來(lái)源,共收集產(chǎn)品517個(gè),其中68個(gè)產(chǎn)品申報(bào)了兩個(gè)保健功能。收集到配方后,將每個(gè)產(chǎn)品的原料和輔料進(jìn)行人工區(qū)分,最終只將產(chǎn)品原料納入Excel數(shù)據(jù)庫(kù)中。

1.3 數(shù)據(jù)分析處理

數(shù)據(jù)分析前先對(duì)原料名稱統(tǒng)一規(guī)范,如“L-抗壞血酸”、“L-抗壞血酸鈣”、“維生素C”統(tǒng)一規(guī)范為“維生素C”等;由于氨基葡萄糖鹽酸鹽和硫酸鹽均為氨基葡萄糖鹽類,故統(tǒng)計(jì)時(shí)將兩者統(tǒng)一規(guī)范為“氨基葡萄糖鹽”,對(duì)兩者使用情況在統(tǒng)計(jì)結(jié)果中將單獨(dú)說(shuō)明。通過(guò)excel軟件清洗后的數(shù)據(jù)庫(kù),采用SPSS Modeler 18.0軟件、對(duì)各原料的使用頻數(shù)進(jìn)行分析,再以原料使用頻數(shù)最高的碳酸鈣和中藥使用頻數(shù)最高的淫羊藿為例,通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖分析原料配伍使用情況,最后使用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)配方高頻次使用原料進(jìn)行關(guān)聯(lián)度的分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 單味原料使用頻數(shù)情況分析

2003年至2019年我國(guó)共批準(zhǔn)增加骨密度產(chǎn)品517個(gè),共涉及192個(gè)原料,原料使用頻數(shù)為2132次。使用頻數(shù)≥10的原料共26個(gè),具體見(jiàn)表1。原料包括了鈣制劑,氨基葡萄糖和硫酸軟骨素等化合物,以及動(dòng)物全骨、膠原蛋白肽類的食品補(bǔ)充物質(zhì),和淫羊藿、補(bǔ)骨脂等中藥原料。

表1 增加骨密度保健食品的原料使用頻數(shù)≥10的原料Table 1 Materials uses To increase bone density of dietary supplement with a frequency greater than 10

本次統(tǒng)計(jì)中氨基葡萄糖鹽包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖共268個(gè),其中鹽酸氨基葡萄糖共231個(gè),硫酸氨基葡萄糖37個(gè)。由于二者均為氨基葡萄糖鹽,本次統(tǒng)計(jì)不再分別計(jì)算處理。

2.2 含有碳酸鈣原料的增加骨密度產(chǎn)品配方配伍分析

根據(jù)上述統(tǒng)計(jì),碳酸鈣的使用頻數(shù)最高,因此以此為例對(duì)增加骨密度保健食品配方進(jìn)行配方原料和配伍分析。

2.2.1 配方原料分析 309個(gè)含有碳酸鈣產(chǎn)品的配方中涉及除碳酸鈣以外的原料105個(gè),可以看出鈣做為骨骼的重要組成部分,在配伍時(shí)常被使用,其中氨基葡萄糖鹽和硫酸軟骨素的使用頻率較高。

表2 以碳酸鈣為原料的增加骨密度保健食品中 其他原料使用頻數(shù)≥10的原料Table 2 Other raw materials with calcium carbonate as main substance to increase bone density of dietary supplement used more than 10 times

2.2.2 網(wǎng)絡(luò)圖分析 為了闡述配方中含有碳酸鈣的產(chǎn)品中原料配伍的關(guān)聯(lián)性,對(duì)配方中使用頻數(shù)≥10的原料進(jìn)行了關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析,見(jiàn)圖1,圖中線條的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)呈正比關(guān)系?？梢钥闯鎏妓徕}與氨基葡萄糖鹽、碳酸鈣與硫酸軟骨素、碳酸鈣與酪蛋白磷酸肽等的二階關(guān)聯(lián)原料配伍頻數(shù)很高,是常用的配伍組對(duì)。

表3 含有碳酸鈣配方的增加骨密度產(chǎn)品配伍關(guān)聯(lián)情況Table 3 Correlation of bone mineral density products containing calcium carbonate formula

圖1 碳酸鈣為主要原料配伍關(guān)聯(lián)(支持度≥10%)Fig.1 Compatibility relation of calcium carbonate as main raw material(degree of support≥10%)

2.2.3 關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)SPSS Modeler18.0軟件中Apriori建模,進(jìn)一步挖掘含有碳酸鈣的增加骨密度產(chǎn)品中原料配伍的關(guān)系,設(shè)置支持度10%(支持度反映了規(guī)則的普遍性),置信度≥80%(置信度反映了規(guī)則的可靠性),最大前項(xiàng)數(shù)為5,提升≥1(提升值反映了相關(guān)性的強(qiáng)弱,通?！?時(shí)具有統(tǒng)計(jì)意義)為條件,關(guān)聯(lián)結(jié)果見(jiàn)表3?？梢钥闯龀Ｓ玫呐湮榻M對(duì)有碳酸鈣與大豆異黃酮,碳酸鈣與淫羊藿等,三個(gè)及以上原料配伍主要包括了碳酸鈣,維生素D,硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽、膠原蛋白、酪蛋白磷酸肽共6個(gè)原料中。這6種原料也是國(guó)外在用于補(bǔ)鈣、緩解關(guān)節(jié)疼痛、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)的膳食補(bǔ)充劑主要原料。

2.3 含有淫羊藿原料的增加骨密度產(chǎn)品配方配伍分析

根據(jù)表1的統(tǒng)計(jì),26個(gè)增加骨密度的原料中使用頻數(shù)高的原料包括11種中藥,本文以使用頻數(shù)最高的淫羊藿為例,分析含有該原料的產(chǎn)品中配伍關(guān)系。

2.3.1 配方原料分析 含有淫羊藿87個(gè)配方中,涉及原料61個(gè),其中使用頻數(shù)≥10的原料共11個(gè)。包括了氨基葡萄糖鹽、硫酸軟骨素、維生素D等化合物,以及骨碎補(bǔ)、杜仲等中藥原料,具體原料使用頻數(shù)見(jiàn)表4。

表4 淫羊藿為原料的其他原料使用頻次大于10的原料Table 4 Other raw materials using epimedium as raw material

2.3.2 網(wǎng)絡(luò)圖分析 為了闡述配方中含有淫羊藿的產(chǎn)品中原料配伍的關(guān)聯(lián)性,對(duì)配方中使用頻數(shù)≥10的原料進(jìn)行了關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析,見(jiàn)圖2,圖中線條的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)呈正比關(guān)系?？梢钥闯?淫羊藿與碳酸鈣,淫羊藿與骨碎補(bǔ)、淫羊藿與氨基葡萄糖鹽等的二階關(guān)聯(lián)原料配伍頻數(shù)很高。

圖2 淫羊藿為主要原料配伍關(guān)聯(lián),支持度≥10%Fig.2 Compatibility relation of epimedium as main raw material,degree of support≥10%

2.3.3 關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)SPSS Modeler18.0軟件中Apriori建模,條件設(shè)置同碳酸鈣原料的關(guān)聯(lián)分析條件,關(guān)聯(lián)結(jié)果見(jiàn)表5?？梢钥闯雠c淫羊藿常見(jiàn)配伍使用的中藥主要由丹參、珍珠粉、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ),搭配使用的食品原料包括大豆提取物、酪蛋白磷酸肽、維生素D,此外淫羊藿也與硫酸軟骨素搭配使用。

表5 含有碳酸鈣配方的增加骨密度產(chǎn)品配伍關(guān)聯(lián)情況Table 5 Correlation of bone mineral density products containing calcium carbonate formula

3 討論、研發(fā)及監(jiān)管建議

3.1 增加骨密度保健食品配方原料的特點(diǎn)

骨骼健康需要鈣、維生素D[6]、鎂、鉀、維生素K等營(yíng)養(yǎng)素,骨密度降低與營(yíng)養(yǎng)素缺乏、代謝異常、雌激素水平等直接相關(guān)。從現(xiàn)行增加骨密度保健功能評(píng)價(jià)方法和適宜人群看,保健食品的適宜人群僅為中老年人;從已批準(zhǔn)產(chǎn)品原料看,包括了含有鈣和其他骨營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的動(dòng)物全骨、鈣鎂等營(yíng)養(yǎng)素、促進(jìn)骨細(xì)胞代謝的氨基葡萄糖類、增加骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成的膠原蛋白類等[7],此外使用了可以促進(jìn)骨細(xì)胞增殖分化等的中藥。從現(xiàn)有對(duì)骨密度減少機(jī)理研究上看,保健食品使用的原料種類,在發(fā)揮增加骨密度的作用機(jī)制上與現(xiàn)代研究預(yù)防骨密度減少的食物補(bǔ)充理念基本一致[8]。

3.1.1 含鈣原料仍然是增加骨密度產(chǎn)品主要原料之一 從上述統(tǒng)計(jì)可以看出,75%以上的產(chǎn)品中都含有鈣來(lái)源的原料(包括碳酸鈣,檸檬酸鈣,乳酸鈣等)。雖然鈣是骨骼支撐的重要物質(zhì),但單純鈣并不一定能直接增加骨密度。對(duì)于長(zhǎng)期補(bǔ)鈣對(duì)骨密度的影響是有利還是有弊都引起過(guò)學(xué)術(shù)界的爭(zhēng)論[9]。2005年《新英格蘭雜志》報(bào)道了對(duì)36282名50～79歲以上健康婦女服用鈣劑和維生素D長(zhǎng)達(dá)7年的追蹤研究,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣和維生素D可以使髖部骨密度有微小但顯著的改善,但未能降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)卻增加了腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[10];有報(bào)道[11]對(duì)中國(guó)青年女性服用2年鈣劑產(chǎn)品后骨密度進(jìn)行調(diào)查,攝入劑量高的人群骨密度顯著增加。對(duì)補(bǔ)鈣有益的研究中發(fā)現(xiàn)鈣離子對(duì)成骨細(xì)胞的分化和增值有一定的促進(jìn)作用[12]。然而長(zhǎng)期服用大量鈣劑產(chǎn)品卻會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、胃腸道疾病的發(fā)生[13]。我國(guó)保健食品早期也僅批準(zhǔn)過(guò)極少數(shù)以單純補(bǔ)鈣為原料的產(chǎn)品,未批準(zhǔn)過(guò)單方其他原料能夠具有該功能的產(chǎn)品。但從已批準(zhǔn)的增加骨密度保健食品配方配伍看,鈣原料多與維生素D、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、膠原蛋白、酪蛋白磷酸肽等原料同時(shí)配伍使用?，F(xiàn)代研究表明,氨基葡萄糖和硫酸軟骨素在增加骨密度方面和鈣同時(shí)使用時(shí)具有協(xié)同作用[14],二者同時(shí)使用時(shí)還能促進(jìn)人體的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中II型膠原蛋白的合成,從而減少軟骨細(xì)胞死亡,保持軟骨細(xì)胞外的基質(zhì)合成和分解代謝平衡[15-16];酪蛋白磷酸肽對(duì)鈣吸收有促進(jìn)協(xié)同作用;牛羊等動(dòng)物全骨有益于骨細(xì)胞增殖等。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看,鈣原料還加入到含中藥的產(chǎn)品中,應(yīng)該是從研發(fā)角度和作用機(jī)理上考慮,注冊(cè)申請(qǐng)人考慮了同時(shí)需要補(bǔ)充和提高鈣在骨骼形成中的吸收利用的因素。

3.1.2 含有淫羊藿等中藥原料也加入到增加骨密度產(chǎn)品 中藥在骨密度降低的防治過(guò)程中也發(fā)揮了重要的作用,研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿、補(bǔ)骨脂、杜仲等原料對(duì)于改善骨微結(jié)構(gòu),提升骨生物力學(xué)性能發(fā)揮了功效[17]。從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)看,淫羊藿使用頻數(shù)為中藥原料中使用頻數(shù)最多的原料。從目前對(duì)淫羊藿的臨床研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿通過(guò)降低血清PINP(I型前膠原氨基端前肽)來(lái)降低破骨細(xì)胞活性,同時(shí) I型膠原羧基端肽β頁(yè)特殊序列(β-CTX)指標(biāo)上升[18];淫羊藿總黃酮防治骨質(zhì)疏松可能與促進(jìn)骨細(xì)胞分化、增值,具有類激素樣作用有關(guān)[19];淫羊藿苷可激發(fā)骨骼細(xì)胞分泌鈣素,增加鈣化結(jié)節(jié)的數(shù)量[16],還能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化增殖及抑制過(guò)度凋亡,加強(qiáng)對(duì)細(xì)胞代謝的相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)[20],有效發(fā)揮軟骨保護(hù)作用[21],使骨骼穩(wěn)定堅(jiān)固,同時(shí)可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞融合蛋白在機(jī)體的表達(dá)來(lái)抑制破骨細(xì)胞分化[22]。

3.2 從注冊(cè)審評(píng)看增加骨密度產(chǎn)品配方配伍要求及對(duì)產(chǎn)品研發(fā)的啟示

根據(jù)《保健食品注冊(cè)審評(píng)審批工作細(xì)則》,注冊(cè)產(chǎn)品申報(bào)時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品配方配伍及用量具有保健功能的科學(xué)依據(jù)和具有安全性的科學(xué)依據(jù)。

3.2.1 配方原料的標(biāo)準(zhǔn)和使用 從目前增加骨密度產(chǎn)品的配方原料看,對(duì)于中藥而言,目前所用的中藥均列入了現(xiàn)行《中國(guó)藥典》,并根據(jù)衛(wèi)生部51號(hào)文[23]中屬于保健食品可用物質(zhì);鈣、鎂等營(yíng)養(yǎng)素的化合物已列入保健食品原料目錄;膠原蛋白肽做為普通食品原料已經(jīng)有了食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB 31645-2018);酪蛋白磷酸肽做為食品強(qiáng)化劑也有食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品強(qiáng)化劑標(biāo)準(zhǔn)(GB 31617-2014);硫酸軟骨素應(yīng)符合《中國(guó)藥典》的有關(guān)規(guī)定;鹽酸氨基葡萄糖應(yīng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)第16冊(cè)WS1-XG-028-2001標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行;硫酸氨基葡萄糖應(yīng)參照鹽酸氨基葡萄糖的質(zhì)量要求。目前氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都使用了國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),在國(guó)外,美國(guó)等國(guó)家也將硫酸軟骨素和氨基葡萄糖列入膳食補(bǔ)充劑的使用范圍,其產(chǎn)品用于緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛,骨關(guān)節(jié)潤(rùn)滑,我國(guó)也批準(zhǔn)了多個(gè)含此類成分的保健食品。因此,從配方原料上看,用于增強(qiáng)骨密度的原料使用時(shí)間較長(zhǎng)。

3.2.2 配方配伍情況 可以看出,目前的配方配伍呈現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)素等化合物結(jié)構(gòu)比較明確的原料互配、中藥與結(jié)構(gòu)明確的化合物互配的情況。申請(qǐng)人提供互配的依據(jù)多基于目前骨健康的西方醫(yī)學(xué)理論,將有助于骨健康的原料直接合并使用,但是對(duì)于中藥原料與食品藥品原料的互配依據(jù)依然存在不十分充足的情況,如果做為中藥使用,配伍往往缺乏中醫(yī)藥理論的支持;如果以中藥提取物配伍,則應(yīng)該通過(guò)對(duì)提取物中成分研究情況和其他原料的協(xié)同關(guān)系加以證明。

3.2.3 長(zhǎng)期使用的安全性 保健食品原料的安全性直接影響到未來(lái)產(chǎn)品的安全性。根據(jù)上述對(duì)配方原料的分析,頻數(shù)較高的原料使用時(shí)間均較長(zhǎng),但隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步發(fā)展,也逐漸發(fā)現(xiàn)部分原料可能對(duì)特別人群存在安全隱患。其中氨基葡萄糖做為保健食品類似產(chǎn)品原料在國(guó)外使用也已經(jīng)多年,對(duì)其的研究也較為深入,根據(jù)氨基葡萄糖目前主流的兩種生產(chǎn)工藝情況和實(shí)際使用情況,歐洲食品安全局、德國(guó)聯(lián)邦風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究所、新加坡等部門(mén)在對(duì)使用此原料的使用過(guò)程中,提出對(duì)于葡萄糖代謝受損人群,建議將特別是糖尿病人群等需要謹(jǐn)慎使用[24-26]。國(guó)外上市的產(chǎn)品也可見(jiàn)將糖尿病人群列入注意事項(xiàng),因此未來(lái)對(duì)于氨基葡萄糖的原料如何使用及每日食用量的范圍更加安全有待進(jìn)一步細(xì)化。另外淫羊藿在古代本草和《中國(guó)藥典》中均未記載有毒性作用,但近年來(lái)由于淫羊藿基源較多,炮制不規(guī)范等原因,臨床使用發(fā)現(xiàn)大量長(zhǎng)期食用時(shí)可能產(chǎn)生肝毒性、引發(fā)心血管疾病[27],因此對(duì)于中藥使用范圍和用量應(yīng)該嚴(yán)格把控[28]。此外,中藥與食品藥品互配的合理依據(jù)還應(yīng)該繼續(xù)深入研究,以保證產(chǎn)品長(zhǎng)期食用的安全性。目前我國(guó)批準(zhǔn)含有上述成分的增強(qiáng)骨密度保健食品時(shí),適宜人群標(biāo)注中老年人,不適宜人群為少年兒童,孕婦,乳母,其對(duì)特殊人群的食用安全性已經(jīng)做到基本控制,但未來(lái)研究需根據(jù)科學(xué)依據(jù)再進(jìn)一步細(xì)化不適宜人群和注意事項(xiàng)。

保健食品以預(yù)防疾病為目的,消費(fèi)者通常希望購(gòu)買(mǎi)使用保健食品來(lái)維持身體健康水平,隨著人口年齡老齡化,除了健康的生活方式外,增強(qiáng)骨密度保健食品未來(lái)在人群中的需求也不斷增加,如何研發(fā)和生產(chǎn)出食用安全、有效,質(zhì)量可控的產(chǎn)品,是需要研發(fā)人員、監(jiān)督管理部門(mén)跟隨科學(xué)發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步不斷規(guī)范完善的過(guò)程。