腫瘤營養(yǎng)治療的發(fā)展與進(jìn)步

于愷英 王曉琳 石漢平,3*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸外科，北京 100038； 2. 腫瘤代謝與營養(yǎng)北京市國際科技合作基地，北京 100038； 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，北京 100038)

從20世紀(jì)開始，全世界范圍內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病率迅速上升。到21世紀(jì)，惡性腫瘤已成為人類的主要健康問題、頭號(hào)死亡原因，其病死率高、治療花費(fèi)貴、家庭影響大、心理影響惡劣是任何其他疾病所不能比擬的，嚴(yán)重威脅人民身心健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)穩(wěn)定及國家安全[1]。腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率及危害性也遠(yuǎn)高于所有其他疾病。中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)[2]最近發(fā)布了《常見惡性腫瘤營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結(jié)局相關(guān)性研究(Investigation on Nutrition Status and its Clinical Outcome of Common Cancers,INSCOC)》的最新研究結(jié)果，我國三級(jí)甲等醫(yī)院住院腫瘤患者整體營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%，而營養(yǎng)不良腫瘤患者的營養(yǎng)治療率只有34%，前者顯著高于、后者顯著低于發(fā)達(dá)國家和地區(qū)?？紤]到我國更多的晚期腫瘤患者是在基層醫(yī)院度過生命的最后時(shí)光，而INSCOC[1]的研究中并沒有包括這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者，所以，實(shí)際上我國腫瘤患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率可能更高、營養(yǎng)治療率可能更低。提示我國腫瘤患者營養(yǎng)狀況令人擔(dān)憂，需要高度重視、積極應(yīng)對。

1 腫瘤營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展歷程

早在1924年戰(zhàn)功卓著的德國老兵Warburg O就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的有氧酵解現(xiàn)象，并因此獲得1931年諾貝爾獎(jiǎng)[3]。這個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)，奠定了腫瘤營養(yǎng)學(xué)的基石，成為腫瘤營養(yǎng)療法、腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)及腫瘤特異性特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品(foods for special medical purpose，F(xiàn)SMP，以下簡稱特醫(yī)食品)的理論依據(jù)。1978年NutritionandCancer雜志創(chuàng)刊，1998年世界上第一本NutritionalOncology腫瘤營養(yǎng)學(xué)專著出版，標(biāo)志著腫瘤營養(yǎng)學(xué)作為一個(gè)獨(dú)立學(xué)科正式誕生。進(jìn)入21世紀(jì)后，特別是2020年，一系列學(xué)術(shù)期刊包括Nature，CACancerJClin發(fā)文呼吁高度重視腫瘤患者的營養(yǎng)不良及營養(yǎng)治療，呼吁把飲食、營養(yǎng)作為腫瘤預(yù)防、治療及康復(fù)的重要措施整合到腫瘤三級(jí)預(yù)防方案中去[4-9]，認(rèn)為食物是治療腫瘤的藥物[7]，飲食調(diào)整可以增強(qiáng)抗腫瘤治療效果[8]。美國腫瘤學(xué)會(huì)[9]還發(fā)布了預(yù)防腫瘤的飲食指南。

2004年，黎介壽院士[10]撰文呼吁重視腫瘤營養(yǎng)學(xué)的興起及臨床應(yīng)用。2009年，我國第一個(gè)腫瘤營養(yǎng)學(xué)術(shù)組織——廣州抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)正式成立，我國第一次腫瘤營養(yǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議——廣州國際腫瘤營養(yǎng)與支持治療研討會(huì)召開。2012年，我國第一個(gè)國家級(jí)腫瘤營養(yǎng)學(xué)術(shù)組織——中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)成立，我國第一本《腫瘤營養(yǎng)學(xué)》專著出版發(fā)行。2013年，第一屆全國腫瘤營養(yǎng)與支持治療學(xué)術(shù)會(huì)議舉行。2014年《腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志》,2016年JournalofNutritionalOncolgy創(chuàng)刊。2018年，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)派生出腫瘤營養(yǎng)、腫瘤代謝及腫瘤支持治療3個(gè)專業(yè)委員會(huì)[11]。

3個(gè)專業(yè)委員會(huì)成立后，學(xué)會(huì)專家在推動(dòng)我國腫瘤營養(yǎng)乃至整個(gè)臨床營養(yǎng)發(fā)展與進(jìn)步做出了巨大的努力。先后提出腫瘤營養(yǎng)療法[12]、腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療[13]、整體營養(yǎng)療法[14]。研究[15-23]顯示：腫瘤是一種代謝病[15]；營養(yǎng)狀況是患者的基本生命體征[16]；營養(yǎng)不是補(bǔ)充、不是支持、更不是輔助，而是治療，是與手術(shù)、放射治療、藥物治療等抗腫瘤治療并重的另外一種基礎(chǔ)治療方法，是腫瘤患者的一線治療[17]；特醫(yī)食品不是可有可無的副食品，而是治病救命的必需藥品。呼吁重視腫瘤營養(yǎng)學(xué)的學(xué)科發(fā)展[18]，還營養(yǎng)為一線治療。并建立了診斷、治療、治療效果評價(jià)、護(hù)理及隨訪五位一體的腫瘤患者營養(yǎng)不良的診療體系，包括營養(yǎng)不良的三級(jí)診斷[19]、四維度分析[12]、五階梯診療[20]、治療效果綜合評價(jià)[21]、醫(yī)院-社區(qū)-家庭(hospital-community-home，HCH)分級(jí)管理[22]、身心社靈全人護(hù)理及患者教育[23]。

2 腫瘤營養(yǎng)治療的重要作用

盡管惡性腫瘤的發(fā)病原因尚未完全闡明，但是，越來越多的研究[24-28]表明惡性腫瘤是一種代謝相關(guān)性疾病。腫瘤細(xì)胞的水、葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)等營養(yǎng)素的代謝都有其鮮明的特點(diǎn)，這些發(fā)現(xiàn)帶來了腫瘤預(yù)防、腫瘤診斷上的革命，還促進(jìn)腫瘤治療上的飛躍——營養(yǎng)治療及代謝調(diào)節(jié)療法。

腫瘤患者營養(yǎng)不良不僅發(fā)生率高，而且后果嚴(yán)重。營養(yǎng)不良是腫瘤患者最常見的合并癥，是腫瘤患者獨(dú)立的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，不僅導(dǎo)致不良臨床結(jié)局(生存時(shí)間縮短、生活質(zhì)量下降)，而且造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，治療腫瘤患者的營養(yǎng)不良意義重大。腫瘤患者的營養(yǎng)治療不僅僅治療營養(yǎng)不良，而且具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝、治療腫瘤、提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時(shí)間、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用等作用。多中心隨機(jī)對照研究[24]顯示，內(nèi)科患者(包括腫瘤患者)早期營養(yǎng)(腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng))治療可以顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。一項(xiàng)Meta分析[25]發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期腸內(nèi)營養(yǎng)可以顯著降低胰十二指腸切除術(shù)術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時(shí)間。研究[26]顯示，無論是非轉(zhuǎn)移還是轉(zhuǎn)移腫瘤患者，早期營養(yǎng)治療均可以顯著延長腫瘤患者的生存時(shí)間。Lu等[27]的最新晚期食管胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，早期營養(yǎng)及心理支持治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)對比單純化療可顯著延長生存時(shí)間(14.8個(gè)月vs11.9個(gè)月)，顯著降低32%死亡風(fēng)險(xiǎn)，患者的生存獲益完全媲美甚至超越靶向及免疫治療，而患者的花費(fèi)卻顯著低于靶向及免疫治療。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)[28]最新研究顯示，營養(yǎng)治療每年為5種疾病(包括胃腸道腫瘤)患者節(jié)約5.8億美元直接醫(yī)療費(fèi)用。上述研究[24-28]顯示，營養(yǎng)治療具有顯著改善臨床結(jié)局、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用的雙重作用。

3 腫瘤特醫(yī)食品的作用

日常飲食是人類營養(yǎng)的最佳來源，但是，在疾病情況如腫瘤條件下，由于疾病本身、治療干擾等多種原因，日常飲食常常難以滿足生理及疾病康復(fù)的營養(yǎng)需求。此時(shí)，特醫(yī)食品就自然而然成為日常飲食的補(bǔ)充或替代。與日常飲食相比，特醫(yī)食品具有一些特殊的優(yōu)勢，能量密度及營養(yǎng)配比可以根據(jù)需求而人工調(diào)節(jié)。以特醫(yī)食品口服補(bǔ)充日常飲食的不足，在醫(yī)學(xué)上稱為口服營養(yǎng)補(bǔ)充。研究[29]證明，口服營養(yǎng)補(bǔ)充是最便捷、最便宜的營養(yǎng)治療方法，具有促進(jìn)疾病康復(fù)、縮短住院時(shí)間、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用的顯著作用。臨床營養(yǎng)治療指南[30]推薦：慢性消耗性疾病患者、高齡老年人、荷瘤患者終生口服營養(yǎng)補(bǔ)充。

由于腫瘤細(xì)胞具有顯著區(qū)別于正常細(xì)胞的高度代謝異質(zhì)性(表1)，腫瘤患者的營養(yǎng)不良與良性疾病患者的營養(yǎng)不良也有顯著區(qū)別[31-33]，要求腫瘤患者的特醫(yī)食品必須適合腫瘤的代謝特點(diǎn)，達(dá)到營養(yǎng)正常細(xì)胞、饑餓腫瘤細(xì)胞的要求。隨機(jī)對照研究[33]顯示，富含精氨酸、谷氨酰胺及ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFA)的特醫(yī)食品可以顯著改善第Ⅳ期胃癌患者的生存時(shí)間[32]。Meta分析[33]發(fā)現(xiàn)，高蛋白質(zhì)及富含ω-3 PUFA的腫瘤特異性特醫(yī)食品可以更好地改善放射治療聯(lián)合化療(以下簡稱放化療)腫瘤患者的營養(yǎng)狀況(體質(zhì)量)，而普通特醫(yī)食品治療效果不及腫瘤特異性特醫(yī)食品。提示腫瘤患者、特別是荷瘤患者需要腫瘤特異性特醫(yī)食品。

表1 腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)代謝顯著區(qū)別于正常細(xì)胞

理想的腫瘤特異性特醫(yī)食品除為宿主提供能量及營養(yǎng)素外，還應(yīng)該糾正或干擾腫瘤代謝、抑制腫瘤生長，發(fā)揮營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療作用[3,5,7]。腫瘤營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療的基本措施包括但是不限于：(1)限制葡萄糖、提高脂肪供能比例，如生酮療法[4]；(2)限制某些特異性氨基酸，如蛋氨酸、胱氨酸、絲氨酸和甘氨酸等；(3)替換某些氨基酸，如以同型半胱氨酸替換蛋氨酸，以胍氨酸替換精氨酸等；(4)大劑量補(bǔ)充某些維生素，如維生素C、維生素B1等；(5)抑制炎性反應(yīng)，如增加ω-3 PUFA和植物性鞘脂等。增加天冬酰胺水平可顯著提高CD8+T細(xì)胞激活及腫瘤殺傷能力，反之，如果利用限制性飲食，天冬酰胺酶處理或敲低天冬酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來限制天冬酰胺的攝入，則會(huì)明顯抑制T細(xì)胞的活性和免疫效應(yīng)功能[34]。相信腫瘤營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療將會(huì)成為腫瘤治療的利器，成為腫瘤特異性特醫(yī)食品開發(fā)研究的熱點(diǎn)與方向。

4 小結(jié)

盡管我國腫瘤營養(yǎng)學(xué)進(jìn)步巨大，但是，腫瘤患者的營養(yǎng)治療、代謝調(diào)節(jié)治療及腫瘤特醫(yī)食品是一個(gè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有被滿足的需求[35]。我國腫瘤營養(yǎng)治療面臨的主要問題仍然是認(rèn)識(shí)不足、知識(shí)不足、產(chǎn)品不足。臨床醫(yī)生對腫瘤營養(yǎng)治療普遍缺乏專業(yè)的培訓(xùn)和足夠的重視，患者及親屬對營養(yǎng)治療的認(rèn)識(shí)也存在明顯的誤區(qū)。輕視營養(yǎng)治療、營養(yǎng)治療不足是導(dǎo)致我國腫瘤患者5年生存率低下的重要原因之一。特醫(yī)食品是患者日常飲食不足或不能時(shí)的最佳營養(yǎng)來源，是臨床營養(yǎng)治療的最佳解決方案。特醫(yī)食品是未來的藍(lán)海產(chǎn)業(yè)，在尖端技術(shù)和高端市場兩個(gè)方面發(fā)達(dá)國家具有支配地位，我國急需發(fā)展我們自己的特醫(yī)食品產(chǎn)業(yè)，腫瘤特醫(yī)食品是整個(gè)特醫(yī)食品產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵所在。

全面提高對腫瘤營養(yǎng)重要性的認(rèn)識(shí)，并在臨床工作中踐行一線治療原則，大力發(fā)展我國特醫(yī)食品產(chǎn)業(yè)，尤其是腫瘤特醫(yī)食品，必將整體大幅度提高我國腫瘤治療水平，顯著節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。