SS18基因陽性的滑膜肉瘤6例及文獻復習

楊佩儀 蘇 雁 陳誠豪 王生才 金 眉 何樂健 曾 騏 張福泉 倪 鑫 馬曉莉*

(1. 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院兒童腫瘤中心腫瘤內(nèi)科 北京市兒童血液腫瘤重點實驗室 兒科重大疾病研究教育部重點實驗室，北京 100045； 2. 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院胸外科，北京 100045； 3. 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科， 北京 100045； 4. 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院病理科， 北京 100045； 5. 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院放療科， 北京 100730)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)是一種罕見的間充質(zhì)起源性惡性腫瘤[1]，約占所有軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)的8%至10%，幾乎可出現(xiàn)在任何解剖部位[2]。SS在成人及兒童均可發(fā)生，但最常見于青少年及青年人[3]。95%以上的病例存在X染色體與18號染色體易位[t(X;18)(p11.2;q11.2)]，從而表達SS18-SSX融合基因，包括SS18-SSX1、SS18-SSX2及SS18-SSX4[2]。其治療需手術(shù)、化學藥物治療(以下簡稱化療)、放射治療(以下簡稱放療)等多學科協(xié)作，同時隨著對其分子生物學及免疫學機制的進一步認識，分子靶向治療、免疫治療、代謝治療也取得了一定進展[4]。本課題組對首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的6例SS18基因陽性的滑膜肉瘤患兒進行臨床特征回顧及病例分析，以提高臨床醫(yī)生對SS18基因陽性的滑膜肉瘤的認識。

1 臨床資料

1)一般資料及臨床表現(xiàn)：6例患兒均為2014年11月至2019年3月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心收治的SS18基因陽性的滑膜肉瘤患兒。其中男性5例，女性1例；年齡55～157個月(中位年齡82個月)。6例患兒中，2例以局部腫物為主要臨床表現(xiàn)，2例以局部疼痛為主要表現(xiàn)，1例原發(fā)于頸部者以呼吸及吞咽困難、打鼾為主要表現(xiàn)，1例原發(fā)于面神經(jīng)者以面癱為主要表現(xiàn)。病程1個月～24個月(中位病程1個月)，詳見表1。

2)診斷：滑膜肉瘤診斷標準：(1)行手術(shù)切除或活檢取得病理標本并符合以下特點：完全由卵圓形或梭形細胞構(gòu)成的單相型；由梭形細胞及上皮樣成分構(gòu)成的雙相型；由單相型和雙相型成分及具有高侵襲性的多形性或圓形細胞組成的低分化型；(2)通過熒光原位雜交檢測SS18-SSX融合基因。6例患兒均明確診斷為滑膜肉瘤，其中5例通過腫物切除病理診斷，1例通過穿刺病理診斷。

3)原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移部位:6例SS患兒中，5例原發(fā)灶位于軸線部位(1例位于面神經(jīng)和腮腺，2例位于頸部，1例位于前縱隔，1例位于胸壁)，1例位于四肢(腘窩)。4例原發(fā)灶>5 cm，2例原發(fā)灶≤5 cm。無明確遠處轉(zhuǎn)移或骨髓轉(zhuǎn)移者，詳見表1。

4)實驗室檢查及病理檢查：6例SS患兒中，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)范圍212～296 U/L(中位值249 U/L)，LDH正常5例，增高1例。骨髓細胞學檢查均未見腫瘤細胞。病理結(jié)果中，單相型滑膜肉瘤1例，雙相型滑膜肉瘤2例；未明確分型的滑膜肉瘤3例。SS18基因陽性6例(表1)。

5)分期:SS的臨床分期參考術(shù)后分期系統(tǒng)(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, IRS)[5]，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。6例SS患兒中，Ⅰ期2例，Ⅱ期0例，Ⅲ期4例，Ⅳ期0例,詳見表1。

表1 SS18基因陽性的滑膜肉瘤臨床特點

6)治療及并發(fā)癥：6例患兒均根據(jù)非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤方案，采用化療、放療及手術(shù)切除瘤灶等綜合治療，其中5例經(jīng)手術(shù)全部或部分切除后進行化療、放療，1例經(jīng)化療瘤灶縮小后行手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)給予化療及放療(表2)。①手術(shù)治療，2例患兒初次手術(shù)完成瘤灶全切，3例患兒初次手術(shù)部分切除，經(jīng)化療瘤灶縮小后全切，1例患兒未行手術(shù)切除(術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤灶切除困難，故未切除，繼續(xù)給予化療及放療)。3例部分切除患兒中，殘留病灶大小最大徑線2.8～4.3 cm。手術(shù)與化療間隔時間5 d～2個月不等(例3治療過程中因呼吸困難，化療后緊急手術(shù)，間隔5 d)。②放療:6例患兒均在經(jīng)手術(shù)及化療瘤灶消失或縮小后進行放療，本組患兒年齡4～13歲，放療劑量范圍為40～45 Gy，如有腫瘤殘留局部小范圍加量到50～60 Gy。③化療:以長春新堿、多柔比星和環(huán)磷酰胺組成的VDC方案或長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺組成的VAC方案及異環(huán)磷酰胺、依托泊苷組成的IE方案為主，總療程9～21個，總時長5～11個月(中位時長6個月)，阿霉素總劑量240～360 mg/m2(中位劑量270 mg/m2)?；仡欀委熯^程中的并發(fā)癥，化療方面，本組6例接受化療的患兒中，骨髓抑制時間均在2周以內(nèi)，骨髓抑制期白細胞最低0.09×109/L?；熎陂g合并支氣管炎1例；上呼吸道感染2例；無明確阿霉素相關(guān)的心臟毒性，僅1例患兒(例6)治療過程中因心率增快，將VDC方案改為VAC方案化療；手術(shù)方面，本組6例接受手術(shù)切除的患兒中，手術(shù)過程均順利，無明確手術(shù)并發(fā)癥。

7)隨訪及轉(zhuǎn)歸：6例患兒均已完成所有治療，定期于本院門診復診隨診，隨訪時間截至2019年11月30日，隨訪時間9～60個月(中位隨訪時間26個月)。對于其療效評估方法如下：(1)評估標準：根據(jù)治療后瘤灶變化情況，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。完全緩解(complete remission, CR)指腫物消失(包括臨床及影像學)；部分緩解(partial remission, PR)指腫物大小較化療前減小30%以上，沒有新發(fā)病灶；疾病進展(progression of disease, PD) 指出現(xiàn)新的病灶或原腫瘤體積增加20%以上；疾病穩(wěn)定(stabilization of disease, SD)指腫物大小改變介于PR及PD之間。(2)評估時間點及內(nèi)容：初診時、手術(shù)前和治療結(jié)束時全面的全身檢查，包括肺部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、原發(fā)瘤灶B超和局部增強CT或MRI?；熋块g隔2個療程評估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大小，復查局部B超，選擇性增強MRI。治療結(jié)束后第1年每間隔3個月進行體格檢查、血常規(guī)、血生化、胸部X線片及影像學檢查。第2～3年每間隔4～6個月、第4～5年每間隔12個月評估以上內(nèi)容。6例患兒中，5例獲得完全緩解，另1例獲得部分緩解(表2)?？傮w生存率及無事件生存率均為100%。

表2 SS18基因陽性的滑膜肉瘤治療及轉(zhuǎn)歸

2 討論

2.1 SS18基因陽性的滑膜肉瘤年齡特點

滑膜肉瘤是一種罕見的間充質(zhì)起源性惡性腫瘤，文獻[2]報道滑膜肉瘤可發(fā)生于各年齡段，但最常見于青少年及青年人。本研究入組患兒中位年齡82個月，學齡前期3例，學齡期2例，青春期1例，低于總體年齡。本組患兒數(shù)量少，原發(fā)灶多位于頸部、面神經(jīng)等軸線部位，腫物增大容易早期發(fā)現(xiàn)，而文獻[6]報道下肢為最常見的原發(fā)部位，因而本組患兒診斷時年齡偏小。

2.2 SS18基因陽性滑膜肉瘤的癥狀及早期識別

滑膜肉瘤的臨床癥狀無特異性，常常表現(xiàn)為局部腫塊，幾乎可以發(fā)生于全身各個部位[7-9]。本組患兒多表現(xiàn)為局部腫物或疼痛，另有呼吸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，出現(xiàn)癥狀至確診最長時間2年余。例3最初于本院部分切除病理診斷為嬰兒型纖維肉瘤，第二次手術(shù)全切后大體標本提示為滑膜肉瘤。另有發(fā)生于腎臟[10]、心臟[11]等罕見部位者，可能更加難以診斷。在發(fā)現(xiàn)局部腫物時，尤其青少年發(fā)生于四肢的軟組織腫瘤，應(yīng)注意滑膜肉瘤的可能，并盡早行病理檢查及SS18基因檢測以協(xié)助確診。

2.3 SS18基因陽性滑膜肉瘤的治療手段選擇

滑膜肉瘤患兒的治療以手術(shù)、化療和放療的綜合治療為主要方案。(1)手術(shù)：充分的手術(shù)切除是滑膜肉瘤的主要治療手段。Ferrari等[12]對60例21歲以下、僅接受手術(shù)治療的SS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于低危[北美兒童腫瘤協(xié)作組(Pediatric Oncology Group, POG)分級2級，或原發(fā)灶≤5 cm、POG分級3級]的SS，僅進行手術(shù)全切、切緣陰性，其3年無事件生存率90%，其余事件均為局部復發(fā)，經(jīng)手術(shù)、放療、化療等綜合治療，最終總生存率100%(中位隨訪時間58個月)。提示對于原發(fā)灶≤5 cm、不伴有遠處轉(zhuǎn)移的SS，治療前應(yīng)充分評估其轉(zhuǎn)移風險，預(yù)估化療及放療的受益及風險，決定是否采用聯(lián)合治療。本組患兒中2例瘤灶≤5 cm，但1例(例2)位于面神經(jīng)，位置特殊，加強治療強度可能有助于避免局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移；另1例(例4)首次手術(shù)切除后影像學提示局部可疑殘留，仍需后續(xù)化療及放療治療。其余4例原發(fā)瘤灶最大徑線均>5cm，均行手術(shù)，但其中1例(例6)術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤灶切除困難，故未切除，術(shù)后經(jīng)規(guī)律化療瘤灶亦完全消失，目前擬進行放療。(2)放療：對于高危SS患者(3級、位置較深、原發(fā)灶>5 cm)需手術(shù)聯(lián)合放療治療[4]。本組患兒術(shù)后均采用放療，其中2例(例5，6)采用質(zhì)子放療。精確地給予質(zhì)子輻射劑量可以減少正常組織接受的劑量[13]。(3)化療：(新)輔助化療的作用在成人患者尚有爭議，但有研究[14]表明化療可改善兒童患者的預(yù)后,如Vlenterie等[14]對3 330 例STS(其中313例SS)的研究中，SS相對于其他STS對化療反應(yīng)更好，無進展生存率、總生存率均高于其他STS[14]。針對SS主要的化療藥物為蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺。以上兩種藥物被證明可提高原發(fā)、高危(高級別、>5 cm、位置較深)的SS的無病生存率和總生存率[15]。本組6例患兒中，3例經(jīng)手術(shù)完全切除后接受輔助化療，3例首次手術(shù)僅部分切除，需經(jīng)化療后進一步切除殘余瘤灶。6例化療方案均為包含多柔比星的VDC方案和包含異環(huán)磷酰胺的IE方案交替，其中1例患兒(例6)因化療后出現(xiàn)心率增快，考慮到多柔比星的心臟毒性，以長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺組成的VAC方案替代后續(xù)VDC方案?；熀蠊撬枰种瞥潭炔恢?，無嚴重感染者；無明確肝腎功能和聽力等損害者。但化療藥物和放療可能造成生長發(fā)育障礙及遠期臟器功能不良，因此需關(guān)注治療過程中的生存質(zhì)量，并在治療結(jié)束后長期隨訪。(4)靶向治療、免疫治療及代謝治療：酪氨酸激酶抑制劑被證實在SS治療中有一定作用，目前只有帕唑帕尼被批準用于治療STS[2]。針對EZH2基因的靶向藥物與SS18融合基因的損傷機制相關(guān)，已被應(yīng)用于臨床試驗，但尚未證實對預(yù)后有利。另外，新的免疫治療、代謝治療也在臨床試驗中[2]。免疫治療方面，根據(jù)T細胞受體測序，SS的程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)及其配體(programmed death ligand 1, PD-L1)表達最低，T細胞浸潤最低[16]，多項臨床試驗[2]均未證實細胞毒T細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4)及PD-1抗體在SS治療中的有效性。目前仍在臨床試驗中的免疫療法主要針對紐約食管鱗狀細胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1, NY-ESO-1)。NY-ESO-1是一種X染色體上的CTAG1B基因所表達的抗原，具有高度的免疫原性，67%的SS患者應(yīng)用針對NY-ESO-1的基因工程T細胞后發(fā)生腫瘤消退[2]。代謝治療方面，由于去甲基化導致的精氨酸琥珀酸合成酶1(argininosuccinate synthetase 1, ASS1)的表達缺失已被證明是肉瘤中最常見的缺陷。以ASS1缺陷為基礎(chǔ)的代謝治療正在研究中，如聚乙二醇精氨酸二亞胺酶[2]。(5)復發(fā)、轉(zhuǎn)移患者的治療：SS易出現(xiàn)晚期復發(fā)和轉(zhuǎn)移，對于復發(fā)患者，目前可以確認的是手術(shù)仍是主要的治療手段，推薦R0/R1切除。放療的作用目前尚不明確，局部復發(fā)的放療選擇往往受到預(yù)放射治療的限制，而轉(zhuǎn)移性復發(fā)的放療是不可行的，因為大部分發(fā)生在肺部?；煂桶l(fā)SS的益處仍有爭議[17]。

2.4 SS18基因陽性滑膜肉瘤的預(yù)后

SS被認為是高級別的、具有高度轉(zhuǎn)移潛力的腫瘤[2]。文獻[18]報道其轉(zhuǎn)移率可達50%，5年無轉(zhuǎn)移生存率為40%～68%。近年來，積極的手術(shù)治療、放療、化療和不斷完善的靶向治療使患者的生存情況有了明顯改善，5年總體生存率在20世紀90年代為38%～76%，近幾年達到60%～80%[18]。年齡、瘤灶大小、手術(shù)切緣、病理分型、SYT-SSX基因類型、腫瘤級別等因素均可能影響SS的預(yù)后，但上述大部分因素均存在爭議，僅瘤灶體積大被公認與不良預(yù)后有關(guān)[19]；完全切除腫瘤、手術(shù)切緣陰性者，無事件生存率更高[10]；研究[3]表明大年齡為預(yù)后不良的因素。關(guān)于SS18基因?qū)︻A(yù)后的影響，Kubo等[20]發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析表明SS18-SSX1和SS18-SSX2兩種類型的總生存率及疾病特異生存率無明顯差別，但SS18-SSX1可能為無進展生存率及無轉(zhuǎn)移生存率的不利因素。因絕大多數(shù)(>95%)滑膜肉瘤患者均存在SS18-SSX基因，對于其陽性和陰性患者的預(yù)后差異尚無結(jié)論，且在基因檢測方面，反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptional quantitative polymerase chain reaction, RT-PCR)靈敏度更高，而熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)陽性率僅約86%[21]，以本院病理科2016至2018年診斷的12例兒童滑膜肉瘤為例，F(xiàn)ISH陽性者9例，另外3例陰性病例均為外院病理標本會診，因不能獲得足夠充分的組織，而無法進一步行RT-PCR檢測，所以對其SS18基因是否陽性無法定論[21]。本組患兒截至目前隨訪時間均獲得完全緩解或部分緩解，需進一步隨訪了解其生存情況，關(guān)注其與SS18基因類型(SS18-SSX1,SS18-SSX2,SS18-SSX4)的關(guān)系，并增加病例數(shù)以更好地研究以上因素對預(yù)后的影響。

綜上所述，SS18陽性的滑膜肉瘤可發(fā)生于全身多部位，臨床表現(xiàn)無特異性，需病理檢查明確診斷。診斷時遠處轉(zhuǎn)移少見，采用手術(shù)、化療、放療綜合手段規(guī)律治療短期預(yù)后較好。但SS易出現(xiàn)晚期復發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此需要長期隨訪，探討出現(xiàn)復發(fā)或進展后的進一步治療，并關(guān)注針對SS18基因的靶向治療方法，改善總體預(yù)后。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。