前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌臨床診治3例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

褚一凡 謝大煒 路 軍 劉 賽 王明帥 張小東 王建文, 2*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌外科，北京 100020； 2. 河北燕達(dá)醫(yī)院泌尿外科，河北三河 065201； 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院病理科， 北京 100020)

前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDCP)是前列腺癌的一種特殊組織類型。隨著前列腺穿刺和根治術(shù)的廣泛開展，IDCP單獨(dú)或與前列腺腺泡癌(prostatic acinar adenocarcinoma，PAA)伴發(fā)的方式在病理檢測(cè)結(jié)果中被發(fā)現(xiàn)。2016版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1]對(duì)其定義為：發(fā)生于前列腺導(dǎo)管內(nèi)上皮的腫瘤性增生，具有部分高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變(high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN)的特征，但其組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)的異形性更高，并與高級(jí)別、高分期的前列腺癌的發(fā)生顯著相關(guān)。IDCP早期表現(xiàn)隱匿，病理和臨床醫(yī)生不易識(shí)別，本文回顧收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌外科從2015年1月到2019年12月3例前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌患者的臨床、病理和隨訪資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

3例患者年齡58～72歲，平均年齡(63.3±7.6)歲，3個(gè)病例主訴都有進(jìn)行性排尿困難，2例口服治療前列腺增生藥物α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑效果不佳，入院檢查病例1前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA) 4.81 ng/mL，稍高于正常，其他2例PSA分別為30.62 ng/mL和303.51 ng/mL，明顯升高，3例患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料和治療

檢查結(jié)果:病例1肛診和核磁檢查前列腺增大，體積64 cm3，未及質(zhì)硬結(jié)節(jié)。先行前列腺電切除，病理證實(shí)為腺泡腺癌，2個(gè)月后行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，病理證實(shí)為腺泡腺癌合并多發(fā)導(dǎo)管內(nèi)癌，切緣陽(yáng)性，清掃盆腔淋巴結(jié)陰性。病例2和病例3前列腺質(zhì)硬，體積分別為54 cm3和58 cm3，使用Aloka Prosound SSD-4000SV超聲機(jī)定位，型號(hào)為18G，長(zhǎng)度為200 mm的穿刺針經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢，病理證實(shí)為腺泡腺癌合并多發(fā)導(dǎo)管內(nèi)癌，3例患者的病理和免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果見表2和圖1。病例2未行前列腺核磁檢查，肺CT發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，骨掃描未見骨轉(zhuǎn)移。病例3核磁顯示前列腺體積增大，前列腺和精囊腺可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T1和T2信號(hào)，DWI明顯高信號(hào)，高b值2 000時(shí)，病灶更加明顯。前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging-reporting and data system, PIRADS)評(píng)分為5分，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值為(0.522±0.140)×10-3mm/s2。同時(shí)發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)腫大，DWI呈稍高信號(hào)，右輸尿管擴(kuò)張積水，肺CT檢查正常，骨掃描示全身廣泛骨轉(zhuǎn)移。

圖1 病理和免疫組織化學(xué)圖片

表2 患者病理和免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果

病例2和病例3給予內(nèi)分泌治療，給予比卡魯胺服用(50 mg，1次/d)，醋酸戈舍瑞林(3.6 mg/次，每28 d 1次)皮下注射內(nèi)分泌治療，病例3接受每個(gè)月1次帕米磷酸二鈉90 mg靜脈輸注。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

隨訪結(jié)果:病例1術(shù)后6周PSA降至0.24 ng/mL，因切緣陽(yáng)性，給予口服比卡魯胺治療2個(gè)月，PSA穩(wěn)定，未接受放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)，1年后出現(xiàn)生物化學(xué)指標(biāo)復(fù)發(fā)，PSA升至0.64 ng/mL，給予聯(lián)合雄激素阻斷 (combined androgen blockade，CAB)治療12個(gè)月后停止，復(fù)查PSA 0.04 ng/mL，隨訪42個(gè)月生存良好。病例2先行CAB治療，3個(gè)月后PSA迅速降低至2.65 ng/mL，患者年輕有肺轉(zhuǎn)移，建議患者行多西他賽為主的新輔助化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)，然后手術(shù)，但是患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因只同意CAB治療，隨訪12個(gè)月，PSA檢查0.002 ng/mL。病例3患者心肺合并癥多，先行CAB治療，半年后PSA迅速降低至10.15 ng/mL，排尿困難癥狀好轉(zhuǎn)，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(International Prostate Symptom Score, IPSS)評(píng)分從開始21分降為7分，但開始出現(xiàn)間斷肉眼血尿，PSA在7個(gè)月后逐漸反彈，連續(xù)兩月檢查結(jié)果為30.24 ng/mL和78.62 ng/mL，睪酮濃度0.2 nmol/L，確診為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，給予調(diào)強(qiáng)適形外放療24次，總劑量48 Gy/24，分割劑量每次2 Gy，血尿逐漸消失，同時(shí)切換成阿比特龍1 000 mg/d，PSA依舊上升至158.04 ng/mL，一度出現(xiàn)骨髓抑制和嚴(yán)重貧血，考慮為外放療后引起的骨髓抑制不良反應(yīng)，后服用中藥調(diào)理，血紅蛋白逐步回升，PSA再次下降至70.26 ng/mL，隨訪14個(gè)月影像無(wú)進(jìn)展存活。病例3行基因檢測(cè)：AR基因p.W742L/p.W742C突變，TP53基因突變，ARV7(-)，DNA修復(fù)基因RECQL4突變。

2 討論

前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌IDCP的概念，在1985年由Kovi等[2]率先提出，他們發(fā)現(xiàn)48%的高級(jí)別癌出現(xiàn)導(dǎo)管播散，前列腺癌可能以其他方式浸潤(rùn)正常導(dǎo)管。McNeal等[3]報(bào)道了在467例根治性前列腺切除標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞橫跨前列腺導(dǎo)管和腺泡，IDCP出現(xiàn)與腫瘤的侵襲性相關(guān)。Samaratunga等[4]提出IDCP出現(xiàn)是浸潤(rùn)性癌的形式，與Gleason評(píng)分5分相關(guān)，應(yīng)該和2019版國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology，ISUP)分級(jí)[5]一樣做分級(jí)評(píng)價(jià)。

IDCP表現(xiàn)隱匿，臨床和病理醫(yī)生對(duì)此病缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，不排除既往漏診的可能，本研究也僅有3例的報(bào)道，并且出現(xiàn)在Gleason 7分以上中高危的前列腺癌中。單純IDCP不伴有腺泡癌的病例非常罕見，在前列腺活檢標(biāo)本中發(fā)生率低于0.06%[6]。多數(shù)IDCP伴發(fā)Gleason評(píng)分高的腫瘤，多數(shù)IDCP伴發(fā)Gleason評(píng)分高的腫瘤。研究[7]顯示，在超過(guò)7 000例根治和穿刺標(biāo)本中，低危人群IDCP的患病率僅為2.1%，而中危、高危、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性疾病IDCP的患病率分別為23.1%、36.7%和56.0%，并且在內(nèi)分泌治療失敗或化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)后的腫瘤中IDCP也高度流行(59.7%)。原位IDCP一般很難診斷，是否是惡性病變的先期改變呢？原位IDCP可與ISUP I級(jí)(3+3=6分)并存，可能是侵襲性導(dǎo)管腺癌的先期病變。但對(duì)于ISUP II級(jí)(3+4=7分)前列腺癌，如果發(fā)現(xiàn)篩狀結(jié)構(gòu)或者粉刺樣改變，警惕IDCP的存在，其分級(jí)應(yīng)該提高，治療上應(yīng)選擇積極的手術(shù)治療，主動(dòng)監(jiān)測(cè)并不合適[8]。

IDCP的組織學(xué)特征是癌細(xì)胞局限在腺泡內(nèi)或?qū)Ч軆?nèi)，并且可以沿自然導(dǎo)管和腺泡進(jìn)行播散，基底細(xì)胞可部分保留。2016版WHO[9]最終診斷標(biāo)準(zhǔn)：惡性上皮細(xì)胞填充大腺泡及前列腺導(dǎo)管，可見基底細(xì)胞，表現(xiàn)為伴有實(shí)性或致密的篩狀結(jié)構(gòu)；疏松的篩狀結(jié)構(gòu)或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴有明顯的核異形(即核大小超過(guò)正常6倍)或粉刺樣壞死，同時(shí)明確不參與Gleason評(píng)分。本組病例中，1例表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)，2例表現(xiàn)為局部篩狀結(jié)構(gòu)，基底膜結(jié)構(gòu)完整。

鑒別診斷： (1)篩狀HGPIN：HGPIN細(xì)胞核大、可有乳頭狀和篩狀結(jié)構(gòu)。但是IDCP中的細(xì)胞核增大是正常細(xì)胞核的6倍，并有粉刺樣壞死，對(duì)于篩狀結(jié)構(gòu)者，IDCP中腔隙范圍<30%。除常用免疫組織化學(xué)的標(biāo)志物如α-甲基酰輔酶A(CoA)-還原酶(alpha-methylacyl-CoA racemase，AMACR)/P504S、高分子量角蛋白34βEl2、造血細(xì)胞激酶重組蛋白(hemopoietic cell kinase，H-CK)、P63蛋白外，研究[10-12]顯示磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog gene，PTEN)基因缺失、成紅細(xì)胞增多癥病毒E26癌基因(erythroblastosis virus E26 oncogene，ERG)缺失、DNA損傷修復(fù)基因如乳腺癌易感基因 2(breast cancer susceptibility genes 2,BRCA2)缺失更多發(fā)生在IDCP，因此對(duì)于病理醫(yī)生，推薦PTEN和ERG蛋白免疫組織化學(xué)染色或者熒光原位雜交技術(shù)，有助于IDCP的診斷和二者的鑒別。(2)前列腺導(dǎo)管腺癌：二者“導(dǎo)管”的位置不同。IDCP的“導(dǎo)管”是指癌細(xì)胞的位置，立方形癌細(xì)胞沿導(dǎo)管和腺泡蔓延；而前列腺導(dǎo)管腺癌的“導(dǎo)管”是指癌細(xì)胞的形態(tài)，高的假分層柱狀上皮細(xì)胞。導(dǎo)管腺癌通常有纖維血管軸，免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示基底細(xì)胞消失。導(dǎo)管腺癌累及大的非典型性腺體，有擴(kuò)張性生長(zhǎng)，通常有乳頭，篩狀或?qū)嶓w生長(zhǎng)模式，常有壞死。(3)篩狀前列腺腺泡腺癌：包含篩狀或?qū)嶓w狀結(jié)構(gòu)，參與Gleason評(píng)分4分以上，導(dǎo)管或腺體的基底細(xì)胞缺失是區(qū)分腺泡腺癌和IDCP最明顯的證據(jù)。(4)沿前列腺導(dǎo)管蔓延的尿路上皮癌：具備尿路上皮腫瘤細(xì)胞的多形性，免疫組化P63、GATA結(jié)合蛋白GATA3蛋白陽(yáng)性，而IDCP腫瘤細(xì)胞P504s、PSA等染色陽(yáng)性[13]。

雖然ISUP 2014 分級(jí)系統(tǒng)[14]不推薦對(duì)IDCP進(jìn)行Gleason分級(jí)，但活檢標(biāo)本中IDCP的存在常與較高的Gleason評(píng)分、較大腫瘤體積、較高比例的前列腺外擴(kuò)散、精囊腺侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟和骨轉(zhuǎn)移存在明顯的相關(guān)性，預(yù)示根治術(shù)后不良的結(jié)果和較差的預(yù)后[15-16]。如果活檢中發(fā)現(xiàn)IDCP伴發(fā)Gleason 6分，也與轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此主動(dòng)檢測(cè)并不推薦，建議重復(fù)穿刺或積極治療[17]。本組病例1 PSA稍高，根治術(shù)后病理證實(shí)前列腺癌合并導(dǎo)管內(nèi)癌，切緣陽(yáng)性。及早手術(shù)和輔助內(nèi)分泌治療，獲得良好隨訪結(jié)果。另外2例PSA均升高，1例出現(xiàn)肺臟轉(zhuǎn)移，1例同時(shí)出現(xiàn)淋巴和骨轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療失敗很快進(jìn)展為mCRPC。3例患者臨床表現(xiàn)為排尿困難，有時(shí)伴血尿，前列腺體積均超過(guò)50 cm3，切緣陽(yáng)性和轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道基本一致。

伴有IDCP前列腺腫瘤的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)病之間的關(guān)系并不清楚。Lindberg等[18]報(bào)道用全基因組測(cè)序的方法，發(fā)現(xiàn)同一患者前列腺中轉(zhuǎn)移病灶與IDCP同源性最高，表明IDCP可能是更具侵襲性的克隆，更易進(jìn)展為mCRPC和對(duì)放化療不敏感。對(duì)于轉(zhuǎn)移的病例，選擇雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)+阿比特龍，還是ADT+多西他賽鉑類的化療，依舊有爭(zhēng)議。Zhao等[19]報(bào)道在病理中存在IDCP的mCRPC患者中，阿比特龍作為一線治療，效果好于多西他賽化療。伴有IDCP前列腺腫瘤的異質(zhì)性明顯，對(duì)ADT治療反應(yīng)不同，Kato等[20]報(bào)道與活檢和大體標(biāo)本持續(xù)存在IDCP患者手術(shù)相比，對(duì)新輔助ADT敏感的IDCP患者根治術(shù)后獲得更好的腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和總體生存期(overall survival，OS)。

病例1和病例2對(duì)ADT治療有持久的效果，病例3早期內(nèi)分泌治療非常有效，PSA迅速下降，說(shuō)明腺泡腺癌部分敏感；血尿在治療后半年出現(xiàn)，考慮導(dǎo)管內(nèi)癌部分不敏感，給予外放療和ADT+阿比特龍治療，期間出現(xiàn)“PSA閃爍”現(xiàn)象和外放療造成的骨髓抑制，但后續(xù)隨訪血尿消失，PSA下降，骨髓抑制緩解，治療有效。對(duì)于這2例有轉(zhuǎn)移，高腫瘤負(fù)荷的患者，2019年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU)指南[21]推薦ADT+多西他賽+鉑類的化療做為一線治療，但患者由于經(jīng)濟(jì)和恐懼化療的問(wèn)題未能接受。病例3行血胚系基因檢測(cè)：AR基因、TP53基因、DNA修復(fù)基因RECQL4突變，ARV7(-)， 提示阿比特龍或鉑類化療有效，以后需要長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，了解阿比特龍、外放療、化療在含有IDCP的國(guó)人前列腺癌治療中的作用。

總之，IDCP是一個(gè)獨(dú)特的臨床病理實(shí)體或細(xì)胞學(xué)特征的惡性病變[22]。IDCP與HGPIN、Gleason分級(jí)4級(jí)具有篩狀結(jié)構(gòu)的前列腺腺癌相似，極易漏診。由于IDCP存在與前列腺癌不良的生物學(xué)行為密切相關(guān)，因此需要病理醫(yī)生的正確診斷和臨床醫(yī)生的早期治療。