白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期胃癌1例并文獻復習

張杰，李鵬程，姜鶴群

胃癌是嚴重影響全球衛(wèi)生安全的腫瘤性疾病[1]，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，高發(fā)地區(qū)與低發(fā)地區(qū)可相差15～20倍[2]。有報道指出，東亞地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)域[3]。其中，我國胃癌的發(fā)病率及致死率均較高，很多患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，失去手術機會，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國某些省份胃癌已經(jīng)躍升至腫瘤相關致死率的首位[4]。對于晚期胃癌來說，化療仍是最重要的治療手段。其一線化療方案常以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為主，二線方案中常用紫杉醇類藥物或抗血管生成藥物。白蛋白紫杉醇在國內(nèi)已有相應研究用于胃癌。阿帕替尼也已納入中國臨床腫瘤協(xié)會指南，作為晚期胃癌的三線治療方案。但兩藥聯(lián)合作為二線方案治療晚期胃癌尚未見報道。我院于2019年收治了1例晚期胃癌患者。此患者經(jīng)濟條件較好，經(jīng)過詳細的病情分析及充分的知情同意后以上述聯(lián)合方案治療，目前已完成臨床數(shù)據(jù)收集，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

患者男性，47歲，2019年9月因“反酸、噯氣4年，胃癌化療結(jié)束后1周”來我院就診。入院6個月前自覺上腹部不適癥狀明顯加重，行胃鏡檢查后考慮為胃小彎側(cè)潰瘍性新生物，質(zhì)脆，活檢后隨診?；顧z結(jié)果提示黏膜內(nèi)間質(zhì)可見片狀異型上皮樣細胞，免疫組化(圖1)提示：PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(部分+)，CEA(+)，E-cadherin(+)，支持為低分化腺癌，考慮為胃低分化腺癌。腫瘤標記物檢查結(jié)果提示CEA、CA72-4升高，胸腹部CT平掃加增強掃描提示肝臟、肺及胸骨旁占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移可能大。胸骨旁占位性病變穿刺活檢，結(jié)果回報：“上皮源性惡性腫瘤，免疫組化PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(+)，TTF(-)，PSA(-)，CK20(-)，Ki-67陽性率約80%”。結(jié)合病史及相關檢查修正診斷為“胃惡性腫瘤伴全身多處轉(zhuǎn)移”。無手術指征，患者隨即行4周期奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案化療。2周期化療后行相關實驗室及影像學檢查評估，病情穩(wěn)定(stable disease, SD)，繼續(xù)原方案治療2周期?；颊邽閺筒榧袄^續(xù)治療入我科。自患病以來，患者精神、食欲一般，夜間休息尚可，體重下降10 kg?；颊唢嬀贫嗄辏呀渚瓢肽?；其余既往史、個人史、婚姻史及家族史無特殊。查體：體能狀況評分(performance status, PS)1分，體溫36.7 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓125/75 mmhg；胸骨上緣偏左輕壓痛，上腹部輕壓痛；其余體格檢查未見明顯陽性體征。

圖1 病理及免疫組化結(jié)果 A：見片狀異型上皮樣細胞(HE×200)；B：免疫組化CEA (+) (IHC×100)；C：免疫組化PCK (+) (IHC×100)；D：免疫組化E-cadherin (+) (IHC×100).

入院后完善檢查，實驗室檢查除CEA、CA72-4仍高外無特殊陽性發(fā)現(xiàn)，大便隱血陰性，凝血四項結(jié)果正常，心電圖、心臟彩超結(jié)果無特殊。2019年10月影像學復查(圖2)后，對比外院舊片提示胸骨旁占位變化不明顯，但肝、肺內(nèi)病灶較前增大，療效評價病情進展(progressive disease, PD)。擬調(diào)整為二線化療方案繼續(xù)治療，經(jīng)與患者及家屬詳細溝通后患者愿意考慮白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼方案。具體方案如下：白蛋白紫杉醇260 mg/ m2，靜脈滴注30 min，d1，每21天重復；阿帕替尼500 mg，口服，每日1次。治療期間每兩周期復查評價療效，二線治療四周期后肝肺病灶均明顯縮小(圖2)，療效評價PR。治療四周期后患者因經(jīng)濟條件不允許未再使用白蛋白紫杉醇，且恰逢新冠疫情，改為阿帕替尼單藥口服維持治療至總療程6周期后病情進展，無進展生存時間(progression-free survival time, PFS)達到6個月?；颊呱眢w狀況及經(jīng)濟條件無法接受進一步積極治療，終止抗腫瘤治療，僅采用姑息對癥治療。患者于2020年11月因多器官功能衰竭去世，總生存時間(overall survival time, OS)達到12個月。

圖2 二線治療前后影像學檢查 A、B：二線治療前評估肝肺病灶大??；C、D：二線治療四周期后肝肺病灶均明顯縮小

治療期間患者未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應，不良反應為白細胞降低(最嚴重時Ⅲ度，以下同)、貧血(Ⅰ度)、高血壓(Ⅰ度)及手足綜合征(Ⅰ度)，患者未出現(xiàn)肝腎功能損害、蛋白尿、出凝血障礙等不良反應。經(jīng)積極對癥處理后沒有因不良反應導致停藥。因Ⅲ度白細胞降低出現(xiàn)于第4周期后，而患者此后未再繼續(xù)接受白蛋白紫杉醇治療，所以也沒有因不良反應導致的藥物減量。

2 討論

胃癌是我國消化道腫瘤中的常見病、多發(fā)病。近年來，隨著體檢手段的增加、人民群眾防病意識的加強，加上有針對性的治療幽門螺桿菌感染、控制食鹽攝入、增加新鮮蔬菜水果攝入等措施的推廣，胃癌的發(fā)病率及死亡率均有一定程度的下降[5-6]。但是，中國胃癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)仍分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183個國家中位于發(fā)病率第5位、死亡率第6位[7-8]。這可能是由于我國人口眾多、生活質(zhì)量不均衡、老齡化趨勢明顯及飲食習慣等多種因素導致的。而且，我國胃癌患者發(fā)現(xiàn)時中晚期者較多，這也導致我國胃癌治療的5年凈生存率低于發(fā)達國家[9]。所以，針對中晚期胃癌患者的治療方案仍有待進一步研究及更新。

在胃癌的治療中，手術與放化療的綜合治療已成為公認的標準治療方案。而在晚期胃癌患者中，則以姑息化療[10-11]、靶向治療[12]、抗血管生成治療[13]及免疫治療[14]單用或聯(lián)合作為推薦的治療手段。對于免疫組化結(jié)果提示HER-2高表達的患者，建議聯(lián)用的靶向藥物為曲妥珠單抗[12]；對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性患者，免疫治療的重要性也日漸提高[14]。但是，由于上述條件對晚期胃癌患者而言并不常見，所以，目前晚期胃癌的治療仍以化療為主。

在一線化療方案的選擇中，Enzinger PC等[10]人進行了關于一線治療晚期食管或胃食管結(jié)合部腫瘤的三個聯(lián)合西妥昔單抗的化療方案的比較，其中包括表柔比星、順鉑及連續(xù)輸注氟尿嘧啶的ECF方案，伊立替康聯(lián)合順鉑的IC方案，以及常規(guī)FOLFOX方案。此研究證實了FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案高效低毒的一線治療療效。在另一項研究中，Y-K Kang等人[11]進行了順鉑聯(lián)合口服卡培他濱(XP方案)對比聯(lián)合靜脈持續(xù)輸注氟尿嘧啶(FP方案)的非劣效性研究。結(jié)論指出，順鉑聯(lián)合口服卡培他濱方案非劣效于持續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶方案。所以，鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶的方案目前已作為一線治療的推薦方案得到廣泛推廣。

在一線靶向藥物聯(lián)合化療方面，Bang YJ等人進行了針對過表達人表皮生長因子受體2(HER-2)患者的多中心開放標簽三期臨床試驗[12]。其結(jié)論指出，對于特定人群，聯(lián)合曲妥珠單抗方案可提高患者的總生存且未明顯增加患者的不良反應。以此為依據(jù)，目前對于晚期胃癌指南常規(guī)推薦進行HER-2的檢測。

對于一線使用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物進展的患者，二線治療方案常常為紫衫類或伊立替康方案[15-17]。其中，紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗的化療聯(lián)合抗血管藥物方案[13]引起了大家的重視。此研究結(jié)果顯示，聯(lián)合雷莫盧單抗這種血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2; VEGFR-2)的拮抗劑后，二線治療晚期胃癌患者的總生存時間延長了2.2月(9.6vs7.4月；風險比0.807，P=0.017)，不良反應較安慰劑多但基本可控，中重度不良反應出現(xiàn)率較低。此外，另一項研究單用雷莫盧單抗的隨機對照研究結(jié)果表明，單用雷莫盧單抗較安慰劑組中位總生存時間(median overall survival, mOS)提高了1.4月(5.2vs3.8; 風險比0.776，P=0.047)[18]。上述研究證實了抗血管生成藥物在胃癌治療中的積極作用。因此，NCCN指南也將雷莫盧單抗單藥及聯(lián)合紫杉醇方案列為二線治療的推薦方案。對于伊立替康在晚期胃癌患者二線化療中的作用，Thuss-Patience PC等[17]進行的伊立替康單藥方案(第一周期劑量250 mg/m2，根據(jù)毒性反應劑量可提高至350 mg/m2)對比最佳支持治療的研究表明單藥伊立替康方案客觀緩解率為0，53%患者疾病穩(wěn)定(Stable Disease, SD)，50%患者腫瘤相關癥狀得到改善，總生存期顯著延長(mOS 4.0vs2.4月，P=0.012)。因此對于晚期胃癌患者的二線治療，伊立替康方案可改善腫瘤患者生存質(zhì)量，延長患者生存時間。NCCN指南也將伊立替康方案作為治療晚期胃癌可選的二線方案進行推薦。但和紫衫類方案聯(lián)合抗血管藥物的結(jié)論進行初步比較我們發(fā)現(xiàn)，似乎聯(lián)合抗血管藥物的方案療效更好，該結(jié)論有待于進一步探索。

我國自主研發(fā)的阿帕替尼是小分子的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，為口服藥物，用藥方式簡單，患者依從性較好，治療效果確切。目前，國內(nèi)外已有多項研究報告證實阿帕替尼在胃癌或者胃食管交界處腫瘤作為二線或三線治療發(fā)揮重要作用[19-22]。特別是Li J[19]等進行的隨機雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗。此研究患者入組要求為至少接受過兩個化療方案失敗后的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，治療組口服阿帕替尼850 mg，對照組口服安慰劑。結(jié)果指出，治療組對比安慰劑組：mOS 6.5vs4.7月，P=0.014 9，中位無疾病進展時間(median progression-free survival, mPFS)2.6vs1.8月，P<0.001。常見三、四級不良反應為手足綜合征、蛋白尿及高血壓，基本可控。此研究奠定了阿帕替尼在三線以上晚期胃癌中的治療價值與地位。因此，中國食品藥物監(jiān)督局已批準阿帕替尼用于三線或以上治療失敗的晚期胃癌患者。

紫衫類藥物在晚期胃癌的一線[15]、二線治療[13,23]的研究均有報道。包括紫杉醇及多西他賽在內(nèi)的單藥或聯(lián)合鉑類方案均已寫入NCCN指南。在臨床使用中，紫杉醇最讓臨床醫(yī)師擔心的不良反應為過敏反應，國內(nèi)使用紫杉醇類藥物導致過敏反應的發(fā)生率可達近20%，嚴重過敏發(fā)生率2%[24]。而過敏反應產(chǎn)生的原因主要為紫杉醇水溶性較差，需要使用助溶劑，而助溶劑容易導致過敏[24-25]。所以紫杉醇使用前需按標準流程進行預處理。

白蛋白紫杉醇是新一代的紫杉醇類藥物，其特點主要是使紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合成平均直徑約130 nm 的膠狀懸浮顆粒，從而使其具有良好的水溶性，避免了使用助溶劑而導致的多種不良反應，使用前不需要預處理。此外，此藥還能特異性地吸附與白蛋白結(jié)合的細胞毒藥物，并將細胞毒藥物聚集在腫瘤組織內(nèi)，從而提高局部藥物濃度進而增強對腫瘤細胞的殺傷作用[26-27]。目前國內(nèi)已有學者針對全身多種惡性腫瘤進行相應的臨床研究，其中，廖峰等[28]采用白蛋白紫杉醇單藥治療經(jīng)吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者，研究納入病例6例，結(jié)果顯示，無完全緩解(complete response, CR)病例，部分緩解(partial response, PR)1例，SD 3例，進展(progression disease, PD)2例，有效率(resopnos rate, RR)為16.7%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為66.7%，mPFS為5.3個月，mOS為7個月。夏瑩子等[29]進行了二線白蛋白紫杉醇復治一線治療失敗的晚期肺癌患者(包括化療或靶向治療失敗的)的觀察性研究。結(jié)果顯示，28例患者中，CR 0例，PR 6例(21.4%)，SD 13例(46.4%)，PD 9例(32.1%)，RR 21.4%, DCR 67.9%，mPFS 4.2個月，不良反應可耐受。馬春燕等[30]針對中晚期鉑類耐藥復發(fā)卵巢癌患者分別采用白蛋白紫杉醇或吉西他濱方案化療，比較兩方案的療效及不良反應。結(jié)果顯示，共有56例患者納入研究，白蛋白紫杉醇組治療有效率為39.3%(10/28)，吉西他濱組治療有效率為25.0%(7/28)，兩組之間無顯著性差異(P=0.38)。兩組之間mPFS 分別為8.2vs6.4月，白蛋白紫杉醇組數(shù)據(jù)較優(yōu)，但無顯著性性差異(P>0.05)。白蛋白紫杉醇組中性粒細胞降低較多，其他不良反應兩組間無明顯差異。上述研究均證實了白蛋白紫杉醇在全身多部位惡性腫瘤的治療中高效低毒的治療作用。

在晚期胃癌方面，國內(nèi)也有相應的研究證實其單用或聯(lián)用在一線[31]、二線[32]及三線[33]治療中的作用。龔繼芳等[31]針對白蛋白紫杉醇治療進展期胃癌的研究指出，初治患者中共8例患者療效可評價，其中PR 3例，客觀緩解率為37.5%，SD 1例，臨床獲益率50%。包括初治及復治患者在內(nèi)的所有患者mPFS 3.7月，mOS 7.9個月，而且不良反應多為1～2級。張智等[32]進行了針對晚期胃癌患者二線使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑方案的臨床觀察，共12例患者入組，PR 7例，SD 3例，PD 2例，RR 58.33%，DCR 83.33%，疾病進展時間(time to progression，TTP)4.5個月，且不良反應可以耐受，未發(fā)生過敏反應。仲悅嬌等[33]對于三線使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合方案治療晚期胃癌進行了觀察，此研究采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧和(或)奧沙利鉑方案。結(jié)果顯示，20例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 8例，PD 5例，RR 30%，DCR 70%，mPFS 7.08月。日本的ABSOLUTE研究[34]也證實了二線使用每周白蛋白紫杉醇方案在總生存期上非劣效于常規(guī)每周紫杉醇方案(風險比0.97，97.5%可信區(qū)間 0.76～1.23；非劣效性單側(cè)P=0.008 5)。上述研究均證實了白蛋白紫杉醇在晚期胃癌治療中的一線、二線及后線治療作用有效且安全。

我們采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼方案二線治療晚期胃癌患者，得到了此例患者的近、遠期療效及不良反應等數(shù)據(jù)進行初步分析。此方案患者耐受性良好，不良反應較多，但多為輕中度，患者可以在不影響生活質(zhì)量的情況下耐受多周期的治療，PFS達到了6個月，OS也達到了12個月。不過，此兩藥均未納入我國醫(yī)保藥品目錄，自付費用較高是此方案的不足之處。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇二線治療晚期胃癌，治療有效且毒性可耐受。當然，目前臨床實踐的證據(jù)還不夠充分，本中心已經(jīng)開始增加樣本量進行后續(xù)臨床試驗，目前已有3例患者以同樣的方案進行治療，以期得到更有說服力的研究結(jié)果。