化療相關性腹瀉

閆馨文，劉洋洋，常秀娟，白楊，智發(fā)朝

【提要】 化療相關性腹瀉(CID)是腫瘤患者使用化療藥物治療過程中常見的并發(fā)癥，發(fā)病率可高達47%，特別是氟尿嘧啶類、伊立替康及其聯合化療方案發(fā)生率較高。臨床上應早期監(jiān)測和識別潛在復雜病程的體征與癥狀，了解患者液體復蘇的需求并積極給予藥物干預。洛哌丁胺和奧曲肽最常用于CID的治療，益生菌、糞菌移植對于預防CID的發(fā)生具有潛在價值。本文就CID的發(fā)病機制、治療策略、預防策略進行綜述，探討管理腫瘤患者以改善其生活質量的有效措施。

化療是用于治療惡性腫瘤的主要手段之一[1-3]，用于治療惡性腫瘤的化療藥物多以快速分裂的細胞為靶細胞，作用于胃腸道上皮細胞可引起不同程度的腸黏膜損傷，引起腸黏膜屏障功能的破壞以及腸道菌群失調，從而導致腹瀉[1,3]。在隨機臨床試驗中，化療引起的3～4級腹瀉發(fā)生率波動于5%～47%[1-2]，其中以氟尿嘧啶類(fluorouracil, FU)、伊立替康(irinotecan, CPT-11)及其聯合化療方案引起腹瀉最為常見。如何有效保護患者腸黏膜屏障功能是預防和治療化療相關性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea, CID)的關鍵。對于接受化療方案出現腹瀉癥狀的患者，應盡早并適當使用洛哌丁胺和進行液體復蘇[1-2]。針對洛哌丁胺治療無效的患者，使用奧曲肽有助于改善患者生存質量并降低死亡率[1-2,4-5]。近年來，有研究證明長效奧曲肽(long-acting release octreotide, LARO)[6-7]、益生菌[8-10]、糞菌移植(fecal microbiota transplatation, FMT)[11]在預防CID的發(fā)生有一定效果。本文就化療藥物，特別是其中最為常見的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和CPT-11，引起腹瀉的機制、治療措施、預防措施進行綜述。

1 CID的定義及發(fā)生率

CID是指化療期間，可出現在化療時或化療后的伴或不伴輕度腹痛的腹瀉，一天數次或數十次，可持續(xù)數日[1-2]。CID是腫瘤患者化療過程中常見的并發(fā)癥，是導致治療調整、延遲甚至停止的一個主要因素，同時極大地影響腫瘤患者的生活質量，其發(fā)生概率與化療藥物的種類、化療方案和劑量密切相關。目前常用國際抗癌協(xié)會所制定的通用不良反應分類標準(NCI CTCAE 4.0)來評價腹瀉[12]，指南將腹瀉分為1～5級：1級，腹瀉較基線增加<4次/d；2級，腹瀉較基線增加4～6次/d；3級，腹瀉較基線增加≥7次/d；4級，危及生命；5級，死亡。引起CID的藥物主要有以下幾類：FU，如5-FU以及其前藥卡培他濱；喜樹堿類拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，如伊立替康、拓撲替康；其他化療藥物，如多西他賽、奧沙利鉑等。其中，以5-FU，伊立替康CRT-11及其聯合治療中的CID最為常見，發(fā)生率可達50%～80%，甚至在特定化療方案中3～4級腹瀉的出現概率高達47%[1-2]，不同化療藥物引起腹瀉的概率如表1所示。

表1 化療藥物/方案的腹瀉率

2 CID的發(fā)生機制

胃腸道分泌、吸收和蠕動功能的維持依賴于復雜的神經、內分泌、肌肉、免疫和酶系統(tǒng)的協(xié)同作用，化療藥物可以干擾腸上皮細胞分裂，導致屏障功能受損，引起腸壁廣泛炎癥，同時影響小腸吸收，分泌水和電解質的功能，腫瘤患者胃腸道功能紊亂或其內環(huán)境發(fā)生急性改變都可導致腹瀉，如乳糖不耐受、膽汁酸吸收不良、胰腺功能不全、細菌過度增殖、細菌感染、病毒感染等[1,3]。

2.1 FU相關性腹瀉

5-FU是結直腸癌姑息性和輔助性全身化療的重要組成部分[3]。5-FU治療相關性腹瀉常為水樣或血樣便。腸壁完整性的破壞為腸道微生物進入血流提供了可能性，有時可導致嚴重敗血癥的發(fā)生，特別是腹瀉與粒細胞升高同時發(fā)生時，可危及生命[2-3]。

5-FU主要通過三種途徑、三種酶，即乳清酸磷酸核糖轉移酶、尿嘧啶核苷磷酸酶、胸腺嘧啶核苷磷酸酶的催化作用來磷酸化為具有生物學活性的三磷酸氟脲啶(fluorouridine diphosphate, FUTP)、三磷酸脫氫氟脲啶(5-fluoro-2′-deoxyuridine-5′-triphosphate, FdUTP)，它們分別與RNA、DNA結合，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用[3,25]。二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)是參與5-FU代謝過程中的主要限速酶，在肝臟、腸道和其他組織中均有表達[25-27]。

有研究使用放射性同位素標記的5-FU用于腫瘤患者的治療，結果發(fā)現約60%～90%的5-FU在24 h內以α-氟-β-丙氨酸或二氧化碳的形式通過尿液中排出[28-29]。5-FU的生物利用度具有不確定性，存在患者內及患者間差異，導致不可預測的5-FU血清水平。其中，患者內差異來源于DPD活性的晝夜節(jié)律性[30-31]，而患者間差異來源于可能由基因決定的DPD酶活性[31-33]。DPD在腫瘤細胞中的活性潛在影響5-FU對腫瘤細胞的殺傷作用。同時，5-FU的細胞毒性與正常細胞中DPD的表達相關[25,31]，若腸上皮細胞缺乏DPD表達，將引起腸上皮細胞凋亡水平的上升及組織病理學改變，導致腹瀉的發(fā)生[3,25,31]。此外，有2%～4%的人缺乏DPD表達，從而引發(fā)嚴重的全身細胞毒性，甚至危及生命[31-33]。

2.2 CRT-11相關性腹瀉

CRT-11是常用于轉移性結腸癌的一線或二線化療藥物[3]。CRT-11經肝臟及外周羧酸酯酶轉化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38)，SN-38在肝內經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶-1A1、-1A9轉化為葡萄糖醛酸化SN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin-glucuronide，SN-38G)[3,34]。SN-38、SN-38G通過膽汁、尿排泄，其中以膽汁分泌至腸道并通過糞便排泄為主[34-35]。SN-38G分泌至腸腔后，在細菌β-葡萄糖醛酸酶催化下解離為SN-38[35]，SN-38作用于腸上皮細胞引起細胞毒性是導致CRT-11相關性腹瀉的原因。有研究發(fā)現，腸腔游離的SN-38可誘發(fā)小鼠腸道黏膜損傷，引起水，電解質的吸收和分泌紊亂，從而大量分泌黏液[36]。SN-38作用于腸上皮細胞，引起細胞凋亡水平的上升及組織病理學改變[36-37]。分泌細胞數量及功能的變化導致水和電解質吸收紊亂，從而誘發(fā)腹瀉[34-35,38]。

2.3 化療引起腸道菌群的變化

腸道菌群在維持腸道內環(huán)境中起重要作用，對腸道的完整性有一定的保護作用。腸道細菌通過調節(jié)連接蛋白的表達和分布來調節(jié)腸道屏障功能[39]，化療可引起腸壁通透性的改變[40]，因此，腸道微生物組成的變化可能是CID發(fā)生的潛在原因。有臨床研究納入16名癌癥患者，接受化療方案后收集糞便標本進行PCR檢測，對比健康人群，乳酸菌屬、擬桿菌屬含量減少，大腸埃希菌含量增加[41]，類似趨勢在腹腔注射5-FU或CRT-11的小鼠模型上可得到驗證[34-35,42]。這些研究有力地支持了微生物群的變化在CID發(fā)生過程中的重要作用。

3 CID的治療措施

3.1 補液和維持電解質平衡

針對腹瀉患者最重要的治療措施為補液，通過口服或靜脈補充含有水、電解質、葡萄糖的液體有助于腹瀉患者恢復丟失的血容量[1-3]?？诜a液適用于輕度腹瀉患者，稀釋的果汁及電解質飲料可滿足輕度腹瀉患者對水、電解質、葡萄糖的需求[2]，標準口服糖鹽溶液適用于較嚴重腹瀉患者[2]。口服補液既可用于補充丟失的血容量也可用于維持足夠的血容量。為避免血容量進一步減少，應補充足量的液體，一般每天需補充2 200～4 000 mL。在診斷為慢性心臟病或腎衰的老年患者中，需注意避免過度補液[2]。針對3～4級CID或出現脫水癥狀的腹瀉患者，應首選靜脈補液[2]。在未出現血清電解質異?；虼x紊亂時，等滲鹽水或平衡鹽溶液可用于大多數嚴重腹瀉患者?？赏ㄟ^測量中心靜脈壓或監(jiān)測尿量來觀察容量糾正情況。液體平衡應以足夠的中心靜脈壓和尿量大于0.5 mL·kg-1·h-1為目標[1-2]。

3.2 治療藥物

3.2.1 洛哌丁胺 洛哌丁胺通常是阿片類藥物的選擇，因為它在腸道有局部活性，僅被少量吸收，因此缺乏全身作用效果[43]。洛哌丁胺抑制由肌間神經叢激活的胃腸縱向平滑肌收縮，肌間神經叢使用乙酰膽堿作為主要神經遞質。它能降低急慢性腹瀉患者的大便重量、排便次數，抑制便失禁[2]。用于治療1～2級輕癥腹瀉的推薦初始劑量為4 mg，隨后每2～4 h服用2 mg，或每排未成形糞便后服用，連續(xù)12 h無腹瀉發(fā)生后可停止用藥，洛哌丁胺使用最高不應超過48 h，單日最高劑量不超過16 mg[1-2,44-45]。既往研究對洛哌丁胺治療急性腹瀉的安全性、有效性作了詳細闡述[46-47]。其他阿片類藥物如阿片酊、嗎啡、可待因，可通過中樞或局部機制來延遲小腸及大腸的運動，當洛哌丁胺治療輕癥CID效果不佳時，可考慮替代使用[1-2]。CID發(fā)生48 h后，若使用阿片類藥物治療效果不佳，應考慮應用其他藥物控制腹瀉[2]。

3.2.2 奧曲肽 奧曲肽是一種合成的生長抑素類多肽類似物，具有多種抗腹瀉的作用，例如抑制胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽及胃酸分泌，降低胰腺外分泌功能，以及增加胃腸道對水、電解質、營養(yǎng)物質的吸收[1-2]。奧曲肽被推薦使用于洛哌丁胺治療效果不佳的難治性腹瀉及3～4級腹瀉，推薦起始劑量通常為100～150 μg/次，3次/d。由于其抗腹瀉作用存在劑量-反應關系，劑量可增加至不超過500 μg/次，或以25～50 μg/h速度持續(xù)靜滴[1-2]。多個臨床研究對奧曲肽對比洛哌丁胺在處理CID的有效性方面進行探究。有研究納入41名使用5-FU化療的患者，將其隨機分為兩組，分別接受奧曲肽(n=21)或洛哌丁胺治療(n=20)，治療3 d后，奧曲肽組完全緩解率為90%，顯著高于洛哌丁胺組的15%(P<0.01)[48]。此外，有42名洛哌丁胺治療(4 mg，tid，48 h)無效的難治性腹瀉患者，接受奧曲肽(150 μg, tid)治療后，最終34例(80.9%)緩解[49]。

3.2.3 尿苷三乙酸酯 在5-FU或卡培他濱治療后96 h內出現嚴重，甚至危及生命的腹瀉癥狀，是尿苷三乙酸酯的使用適應征[2,50]。尿苷三乙酸酯是一種口服給藥的尿苷前體藥物，是FU藥物的特殊藥理學解毒劑，對過量服用FU藥物具有潛在的治療價值[50]。尿苷三乙酸酯作為前體藥物可提供高濃度的尿苷，與具有細胞毒性的5-FU生物活性代謝物FUTP、FdUTP競爭，從而達到解毒作用[50]。尿苷三乙酸酯的推薦劑量和療程為每6 h口服10 g，共20次[2]。

3.2.4 布地奈德 布地奈德是一種非鹵代糖皮質激素，具有局部抗炎活性，口服給藥可在回腸末端和升結腸中靶向釋放，常用于炎癥性腸病，特別是克羅恩病急性期腹瀉癥狀的治療[1-2]。布地奈德在肝臟中具有90%的首過效應，可將系統(tǒng)活性降至10%[2]。既往有研究表明，布地奈德對86% CRT-11相關性和57% 5-FU相關性洛哌丁胺治療無效的腹瀉有減輕癥狀的作用[51]。同時，在使用卡巴他賽化療的前列腺惡性腫瘤患者中，布地奈德可顯著降低CID發(fā)生率，但對已發(fā)生的腹瀉的嚴重程度無明顯減輕效果[52]。用于支持布地奈德治療CID有效性的數據相對較少，因此布地奈德僅被推薦作為CID的二線治療藥物，在洛哌丁胺治療效果不佳時可考慮使用[1-2]。

3.2.5 膽汁酸螯合物 未被吸收的膽鹽可刺激結腸分泌液體，造成黏膜損傷并改變腸壁通透性，從而引起腹瀉[53]。膽汁酸吸收不良型腹瀉發(fā)生于多達40%診斷為功能性腹瀉的患者及80%回腸切除術后的患者[53-54]。目前尚無研究證實CID與膽汁酸吸收不良的關系[1-2]，但輕癥CID有時通過低脂飲食及膽汁酸螯合物的使用后可得到有效控制[55]，這為CID可能來源于膽汁酸吸收不良提供了證據?？紒硐┌肥浅Ｓ玫哪懼狎衔铮扑]初始劑量為2～4 g/d，餐時服用，最高劑量為24 g/d[1-2]。

3.2.6 抗生素 廣譜抗生素新霉素可以通過減少細菌分解SN-38G至其生物活性物質SN-38從而減少CRT-11相關性腹瀉[1,56]。有研究表明，在因CRT-11治療而出現2級及以上腹瀉的7名患者，第二周期CRT-11化療前2 d開始口服新霉素， 3次/d，持續(xù)7 d，其中5名患者第二療程化療后并無腹瀉癥狀發(fā)生，同時進行糞便檢查可見β-葡萄糖醛酸酶活性降低[56]。此外，在出現潛在復雜病程表現時，應預防性使用抗生素。潛在復雜病程表現包括發(fā)熱、低血壓、中性粒細胞減少、肛周膿毒癥及血性腹瀉，提示可能有中性粒細胞性小腸結腸炎、艱難梭菌感染等感染情況的發(fā)生[1-2,44-45]。

4 CID的預防措施

4.1 長效奧曲肽

奧曲肽是一種合成的生長抑素類多肽類似物，具有多種抗腹瀉的作用[1-2]。LARO作為奧曲肽的長效緩釋物質，每3～4周皮下注射一次，可維持較高血藥濃度，可改善患者的便利性，順應性，具有預防CID的潛在價值[6]。目前僅有少量文獻探究LARO預防CID的臨床療效[6-7,57]。預防性使用LARO后，僅有少量患者出現化療后腹瀉癥狀[7]，3～4級腹瀉發(fā)生率有效降低[57]。同時也有文獻報道，預防性使用LARO后，對比空白對照，每個化療周期腹瀉發(fā)生頻率、腹瀉嚴重程度及患者生存質量方面無統(tǒng)計學差異[6]。LARO作為CID的潛在預防性用藥，其有效性、安全性尚無定論，還需進一步證實。

4.2 益生菌

人體腸道含有多種復雜的微生物群落，稱為腸道微生物群。益生菌中的許多微生物與人體腸道微生物群中常見的組成相同，包括雙歧桿菌、腸球菌、乳球菌、片球菌[58]。市面上常見的食用益生菌以雙歧桿菌屬及乳桿菌屬為主。益生菌的有益作用是通過多種機制來實現的，包括誘導免疫調節(jié)、生理應激保護、抑制病原體、調節(jié)微生物組以及改善腸上皮的屏障功能[59]。益生菌被認為通過刺激腸上皮細胞的細胞增殖率來促進因化療損傷的腸黏膜的修復[8,60]。既往有薈萃分析就益生菌用于預防CID的臨床療效進行評價[8]，結果表明，包含雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬不同菌株的復合膠囊對降低CID發(fā)生率有益(RR0.59，95%CI0.36～0.96)。除此之外，多項臨床研究對益生菌預防CID的安全性、有效性進行闡述[9-10]。益生菌作為一個保護屏障，可能緩解腹瀉及腹痛，同時，在免疫力低下的患者中使用益生菌可能會增加感染的風險，腸道內細菌的過度生長存在微生物離開胃腸道的可能性，從而誘發(fā)菌血癥、甚至多器官衰竭，使用益生預防腹瀉仍是一個具有爭議的話題[2,8]。

4.3 FMT

FMT是調節(jié)腸道菌群的有效方式之一，可激活腸道黏膜保護性自噬功能并通過改變腸道微生物結構減輕腸道屏障損傷[61]。有研究使用皮下成瘤的小鼠模型，接受FOLFOX治療方案，同時進行FMT干預，結果表明，FMT不影響FOLFOX化療方案的有效性，可減輕化療引起的腸道絨毛損傷和杯狀細胞數量減少，改善腸道屏障功能，并可改善由化療引起的腸道菌群的改變[11]。FMT用于預防CID的安全性和有效性還需在臨床研究中進一步證實。

5 總結

癌癥患者的CID是一種對生活質量有很大影響的癥狀?；煼桨敢?～4級腹瀉發(fā)生率可高達47%，特別是5-FU和CRT-11的聯合方案。臨床上應正確認識本病的發(fā)病機制，早期監(jiān)測和識別潛在復雜病程的體征與癥狀，積極治療及改善癥狀。治療首選洛哌丁胺，當治療48 h癥狀無明顯好轉時可考慮使用其他藥物，如奧曲肽、布地奈德、膽汁酸螯合物考來烯胺等。使用5-FU治療出現嚴重毒性反應時，可使用尿苷三乙酸酯中和毒性。若出現潛在復雜病程的體征和癥狀，合理使用抗生素也可使患者獲益。當患者因化療出現明顯的不良反應時，是否應調整化療方案劑量強度目前存在爭議。既往指南傾向于維持化療藥物的劑量強度并積極控制不良反應的發(fā)生[62]。近年來，有研究發(fā)現因患者出現不良反應而減少劑量，對比標準劑量，總生存率無明顯差異(P>0.05)[63]。同時，藥代動力學指導下的5-FU劑量調整可有效降低1～4級腹瀉的發(fā)生[64]。根據不同患者特點制定合理的化療方案及劑量強度將是個性化治療中重要的一環(huán)。由于CID發(fā)生率較高，特別是針對既往存在CID的患者，化療前進行預防性干預有助于改善患者的生活質量。對化療藥物及其聯合用藥引起腹瀉的的發(fā)生機制、治療措施及預防措施進一步研究，將對腫瘤化療患者的管理提供幫助。