消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結腸癌的臨床療效分析

孟可，洪偉

結腸癌伴隨著高遺傳風險，并且與特定的生活習慣息息相關，近年來其發(fā)病率和死亡率不斷上升[1-2]。2018年全球癌癥統(tǒng)計結果顯示，結腸癌的發(fā)病率占所有癌癥中的第3位，死亡率位居第2位[3]。2014年，中國結直腸癌新增病例約270.8萬例，死亡病例約131.3萬例，遠高于其他國家和地區(qū)[4]。轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的預后較差，其5年生存率低于20%[5-6]。多西紫杉醇和順鉑是臨床上常見的化療藥物，盡管在一些研究中顯示出較好的抗癌作用[7]，但其療效有限并且通常導致不可耐受的毒性事件[8]，目前主要采取多種藥物聯(lián)合治療。

研究表明中藥能夠減輕化療的毒副作用，提高療效，并改善生活質(zhì)量[9]，同時還能夠延長患者的生存時間，降低復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險[10]。消癌平是一味中國傳統(tǒng)藥材，研究顯示消癌平通過抑制癌細胞的侵襲和遷移能力在卵巢癌中發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。臨床結果顯示消癌平聯(lián)合化療能夠提高晚期食管癌患者的療效，改善生活質(zhì)量[12]，同時也降低了化療相關不良反應(如脫發(fā)等)的等級和發(fā)生率[13]。目前，關于消癌平聯(lián)合化療治療胃癌[14]、食管癌[15]、肺癌[16]等的療效證據(jù)較為充分，但是關于其治療中晚期結腸癌的研究較少。本研究將探究消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結腸癌的臨床療效及安全性。

1 方法

1.1 實驗設計

回顧性收集2018年2月至2019年2月我院治療的中晚期結腸癌患者46例。根據(jù)是否使用消癌平治療分為對照組和實驗組。對照組23例，給予多西紫杉醇和順鉑治療；實驗組23例，給予消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療。患者納入標準：①患者體力(Karnofsky performance status，KPS)評分60分以上；②無重要器官功能缺失，心臟，腎臟，肝臟脾胃等器官功能完整，足夠代謝化療使用的藥物，患者骨髓功能正常(白細胞計數(shù)>3×109/L，血小板計數(shù)>100×109/L)；③經(jīng)影像學和病理學分析確診為中晚期結腸癌患者，且此前從未接受過任何方式的化療；④表明隨訪意愿的患者。同時排除以下患者：①非原發(fā)結腸癌患者；②合并嚴重心、腦、肺、腎、造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病的患者；③胃腸道穿孔傾向的患者；④合并嚴重感染病灶或有出血傾向患者；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥精神異常依從性較差患者。本研究已獲得本中心倫理委員會的審批(倫理審批號：LLPJ-ZY-GC-2019-001-03)。

1.2 治療方案

對照組患者在第1天給予多西紫杉醇40 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20030561)靜脈滴注，每周1次，連續(xù)使用6周停藥2周；在第1～3天給予順鉑30 mg/m2(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準字H53021740)靜脈滴注，每3周1次，至少重復2次給藥。實驗組患者在對照組給藥方案的基礎上，聯(lián)合消癌平片(天津和治藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20063574)治療結腸癌，口服給藥，每日3次，每次8～10片。所有患者在接受化療前1 d給予口服地塞米松，16 mg/d，重復5 d預防體液潴留和過敏反應。化療期間密切監(jiān)測各組患者的全血細胞計數(shù)指標，對連續(xù)7 d以上中性粒細胞數(shù)<0.5×109/L的患者酌情減量使用。21 d為1個治療周期，總共治療3個周期。

1.3 評估指標

根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版[17]評估化療方案對治療中晚期結腸癌的療效，評估患者的病情進展狀況，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)、病情進展(progressive disease，PD)、通過總有效率(overall response rate，ORR=CR+PR)對各組化療方案的療效進行評價。采用放射免疫試劑盒(Cis，F(xiàn)rance)檢測患者治療前后的血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1)、視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)。通過流式細胞儀檢測T細胞亞群水平，包括CD4+,CD8+和CD4+/CD8+。根據(jù)不良反應通用術語標準(common terminology criteria adverse events，CTCAE)第5.0版[18]評估患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(adverse events，AEs)。

1.4 隨訪

治療結束后由專人通過電話、微信、QQ等通信方式對所有患者進行隨訪，記錄患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。PFS被定義為患者從接受治療開始到病情復發(fā)或進展的生存時間；OS被定義為患者從接受治療開始到死亡或失訪的時間。隨訪時間截至2020年2月。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 患者的基本特征

患者年齡30～74歲，男性有20名，女性有26名。對照組的平均年齡為(52.70±12.93)歲，實驗組的平均年齡為(52.13±14.76)歲。兩組年齡、性別、KPS評分，TNM分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1，具有臨床可比性。

表1 兩組的基本特征比較

2.2 療效比較

實驗組的總有效率為6.96%,明顯高于對照組的39.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后療效比較 [n(%)]

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較

如表3所示，兩組治療前的血清腫瘤標志物無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平與治療前相比顯著下降(P<0.05)。同樣，實驗組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平與治療前比較也明顯下降(P<0.05)，且實驗組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比對照組下降得更加明顯。治療后兩組的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.4 兩組血清T細胞亞群水平比較

如表4所示，兩組治療前的T細胞亞群水平均無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組的CD4+水平與治療前相比明顯上升，CD8+水平則明顯下降(P<0.05)。與治療前相比，實驗組的CD4+水平比對照組上升得更顯著，而CD8+水平則顯示出更明顯的下降趨勢，且CD4+/CD8+水平也顯著上升(P<0.05)。治療后兩組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清T細胞亞群水平比較

2.5 不良反應及安全性

如表5所示，兩組患者在治療期間均出現(xiàn)了不同類型的的不良反應，但是無危及患者生命的不良反應發(fā)生。對照組患者出現(xiàn)的不良反應集中于嗜中性白血球減少癥(60.9%)，血小板減少癥(34.8%)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(52.2%)，谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(56.5%)，貧血(65.2%)，呼吸困難(56.5%)，水腫(60.9%)，皮疹(60.9%)，嘔吐(60.9%)和脫發(fā)(56.5%)。多數(shù)患者發(fā)生多種不良反應，總的來說實驗組的各種不良反應的發(fā)生率均較對照組有所下降，但兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應 [n(%)]

2.6 生存分析

對所有患者隨訪1年，其中6名患者失訪，總隨訪率為87.0%。對照組的中位PFS為66.0 d(95%CI：51.9～80.1)，實驗組的中位PFS為97.0 d(95%CI：86.4～107.6)；對照組的中位OS為191.0 d(95%CI：165.7～216.3)，實驗組患者的中位OS為242.0 d(95%CI：182.0～302.0)。結果表明實驗組的PFS和OS明顯延長(P<0.05),見圖1。

圖1 兩組的無進展生存期、總生存期比較

3 討論

近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療癌癥被認為能夠有效降低因化療引起的種種不良反應的發(fā)生率和嚴重程度，改善癌癥患者的生存質(zhì)量[19]。此前的一項研究結果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合順鉑化療能夠有效改善四期肺腺癌患者的預后，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時間[20]。另外，也有不少系統(tǒng)性分析對不同的中醫(yī)藥方案輔助治療結腸癌的效果進行了比較，其中有研究表明消癌平聯(lián)合奧沙利鉑治療結腸癌的療效良好，能改善肺腺癌患者的表現(xiàn)狀況[21]。然而此類研究多集中于對患者的生存時長進行分析，其結果較單一。因此，本研究通過如總有效率，血清腫瘤標志物等計數(shù)指標和計量指標對消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結腸癌的效果進行了分析。

大多數(shù)研究從分子作用機制方面探討了消癌平的抗腫瘤作用。例如，一項關于消癌平聯(lián)合順鉑在卵巢癌細胞層面的抑制效果研究結果表明，消癌平能夠抑制卵巢癌細胞的增殖、侵襲能力，并且能夠促進細胞的凋亡[22]，聯(lián)合順鉑可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。而在本研究中，則主要對臨床層面的相關指標進行了統(tǒng)計分析。研究結果表明，消癌平聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療中晚期結腸癌的總有效率要優(yōu)于對照組的單純化療治療，并且能夠有效降低患者的血清腫瘤標志物水平。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者在接受治療前，其CEA、CYFRA21-1、RBP4和CA19-9水平均無明顯差異，而在接受治療后，實驗組患者相較于對照組，CD4+水平明顯上升，而CD8+水平則顯著下降。這與先前的研究結果一致，消癌平注射液可顯著提高NSCLC患者外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平，改善患者機體免疫功能[23]。在不良反應方面，此前一項消癌平聯(lián)合化療治療乳腺癌的研究表明，消癌平能夠降低因化療引發(fā)的脫發(fā)的嚴重程度和其他不良反應的發(fā)生率[13]。與之相似，本研究的實驗結果也表明，消癌平聯(lián)合化療能夠有效降低患者不良反應的發(fā)生風險，提高患者治療期間的生存質(zhì)量。對各組患者無進展生存分析和總生存分析結果表明，消癌平聯(lián)合化療治療結腸癌能夠有效延長患者的無進展生存時長和總生存時長。已經(jīng)報道了中藥通過不同的作用機制抑制大腸癌轉(zhuǎn)移，例如姜黃素可以抑制人結直腸癌HT-29細胞增殖，促進細胞凋亡發(fā)揮抑癌作用[24]。另一方面，消癌平注射液通過抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡過程，增強紫杉醇的抗腫瘤作用[25]。同樣，一項薈萃分析比較了8種中藥注射劑聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療非小細胞肺癌的療效，結果顯示出增強的臨床療效和較低的毒副作用[26]。除此之外，本研究還顯示，消癌平聯(lián)合化療治療結腸癌的患者OS及PFS顯著長于單純化療方案，表明了消癌平對治療結腸癌的有效性。

綜上所述，在臨床上應用消癌平聯(lián)合多西他賽和順鉑治療中晚期結腸癌具有良好的療效，推薦給予結腸癌患者口服消癌平片用于輔助治療結腸癌，提高患者化療期間的生存質(zhì)量，延長患者的生存時長。