聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合RBV抗病毒治療慢性丙型肝炎患者療效及對血清HCV RNA水平和不良反應(yīng)的影響

張梅 楊永生 韓金鵬 周惠娟 劉霞

【摘要】 目的：探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎患者的效果及對血清HCV RNA水平和不良反應(yīng)的影響。方法：選取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，每組60例。對照組予以聚乙二醇干擾素α-2a治療，研究組予以聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療。比較兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果、血清丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）水平和不良反應(yīng)。結(jié)果：研究組快速病毒學(xué)應(yīng)答率（RVR）、完全早期病毒學(xué)應(yīng)答率（EVR）、治療結(jié)束應(yīng)答率（ETVR）及持續(xù)應(yīng)答率（SVR）均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效顯著，RVR、EVR、ETVR、SVR率均高于單純藥物治療，血清HCV RNA水平降低，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 聚乙二醇干擾素α-2a 利巴韋林 慢性丙型肝炎 抗病毒療效 血清HCV RNA 不良反應(yīng)

Efficacy of Peginterferon α-2a Combined with RBV Antiviral Therapy in Patients with Chronic Hepatitis C and Its Effect on Serum HCV RNA Levels and Adverse Reactions/ZHANG Mei， YANG Yongsheng， HAN Jinpeng， ZHOU Huijuan， LIU Xia. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： -130

[Abstract] Objective： To explore the effect of Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C and its influence on serum HCV RNA levels and adverse reactions. Method： A total of 120 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital from January 2018 to January 2019 were selected， they were divided into the study group and the control group according to the random number table method， 60 cases in each group. The control group was treated with Peginterferon α-2a， and the study group was treated with Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral therapy. The virological response effect， serum hepatitis C virus ribonucleic acid level （ HCV RNA） and adverse reactions of two groups were compared. Result： The rapid virological response rate （RVR）， complete early virological response rate （EVR）， end treatment virological response rate （ETVR）， and sustained response rate （SVR） of the study group were higher than those of the control group， and the differences were significant （P<0.05）. The serum HCV RNA after treatment in two groups were lower than those of before treatment， and the study group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group， and the difference was significant （P<0.05）. Conclusion： Peginterferon α-2a combined with RBV in the treatment of patients with chronic hepatitis C has a significant antiviral effect， the rates of RVR， EVR， ETVR， and SVR are higher than those of drug therapy alone， the serum HCV RNA level is reduced and the safety is high.

[Key words] Peginterferon interferon α-2a Ribavirin Chronic hepatitis C Antiviral efficacy Serum HCV RNA Adverse reactions

First-authors address： Cangzhou Infectious Disease Hospital， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.030

慢性丙型肝炎是一種常見的流行性疾病，該病的發(fā)病率較高，一旦發(fā)病后會嚴(yán)重影響患者的身體健康，嚴(yán)重者還會誘發(fā)肝硬化及肝癌等，若未采取及時的治療措施，會對患者的生命安全造成嚴(yán)重的威脅[1]。因此，對確診為慢性丙型肝炎患者需實(shí)施有效的對癥治療。目前，干擾素是臨床上常用的治療慢性丙型肝炎的藥物，其通過與細(xì)胞膜干擾素受體結(jié)合后，促使細(xì)胞分泌抗病毒蛋白，阻斷病毒核酸與蛋白質(zhì)的合成環(huán)節(jié)，抑制病毒的復(fù)制，從而達(dá)到治療的作用[2]。但由于干擾素的半衰期短，血藥波動較大，易產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，且病毒學(xué)的持續(xù)應(yīng)答率較低。聚乙二醇化干擾素在干擾素分子上交聯(lián)了大分子聚乙二醇，進(jìn)入血液后不會立即解離，可延長半衰期。研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎的抗病毒效果較好，可清除病毒感染，阻止病情進(jìn)展[3]。利巴韋林是一種臨床廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物，其能夠進(jìn)一步提高干擾素治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療可有效提高患者的治療效果[4]。目前，聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin，RBV）已成為丙型肝炎治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。研究顯示，血清中丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平可反映出患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況。本研究旨在探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合RBV抗病毒治療慢性丙型肝炎患者的療效及其對HCV RNA水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，每組60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》（2019年版）中丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②未接受過任何抗病毒治療;③無干擾素使用禁忌證;④3個月內(nèi)未使用過影響免疫功能的藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒感染或HIV感染;②哺乳期或妊娠期婦女;③不愿配合研究;④合并嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病;⑤合并精神疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并通過，且患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 方法 對照組予以皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20070055，規(guī)格：180 μg︰0.5 mL），180 ?g/次，1次/周。研究組予以聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林（生產(chǎn)廠家：江西匯仁藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033538，規(guī)格：100 mg/片），聚乙二醇干擾素α-2a治療方法同對照組;口服利巴韋林，300 mg/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組抗病毒治療效果、血清HCV RNA水平及不良反應(yīng)。療效判斷指標(biāo)：（1）病毒學(xué)應(yīng)答效果：①快速病毒學(xué)應(yīng)答率（rapid virological response，RVR），治療4周后的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;②完全早期病毒學(xué)應(yīng)答率（early virological response，EVR），治療12周后的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;

③治療結(jié)束應(yīng)答率（end treatment virological response，ETVR），治療結(jié)束時的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;④持續(xù)應(yīng)答率（sustained virological response，SVR），治療后隨訪24周時的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL。（2）比較兩組治療前后血清丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平：采用實(shí)時熒光定量RT-PCR法測定血清HCV RNA，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。（3）記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、胃腸道不適、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、發(fā)熱。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男26例，女34例;年齡22～76歲，平均（44.37±5.14）歲;病程0.4～20.0年，平均（11.03±1.32）年。對照組男27例，女33例;年齡21～77歲，平均（44.41±5.17）歲;病程0.4～21.0年，平均（11.08±1.35）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果比較 研究組RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組血清HCV RNA水平比較 兩組治療前血清HCV RNA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.620，P<0.05），見表3。

3 討論

慢性丙型肝炎屬于一種全球流行性疾病，抗病毒治療是慢性丙型肝炎的關(guān)鍵[6]。干擾素具有較好的抗病毒作用，以往臨床多采用干擾素治療慢性丙型肝炎，以提高機(jī)體的免疫能力[7]。但干擾素治療慢性丙型肝炎的遠(yuǎn)期效果不理想，持續(xù)病毒應(yīng)答率僅為10%，增加給藥劑量或給藥次數(shù)，均不會提高持續(xù)病毒應(yīng)答率，還易引發(fā)不良反應(yīng)[8]。聚乙二醇化干擾素α-2a改變了干擾素的代謝動力學(xué)，延長血漿半衰期，保證更穩(wěn)定的血藥濃度，持久地對肝炎病毒的復(fù)制進(jìn)行抑制。利巴韋林是一種合成的核普類抗病毒藥物，研究顯示，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化的療效較好[9]，利巴韋林能進(jìn)一步提高聚乙二醇化干擾素α-2a的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率[10]。相關(guān)研究顯示，當(dāng)HCV RNA在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時會引起肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，或者對肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白合成產(chǎn)生干擾，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死[11]。干擾素聯(lián)合利巴韋林可抑制血清HCV RNA的分泌[12]。

聚乙二醇干擾素α-2a可抑制病毒復(fù)制，可能與改變宿主細(xì)胞代謝有關(guān)。利巴韋林可起到抗病毒的作用，提高病毒學(xué)應(yīng)答效果。本研究結(jié)果顯示，研究組的RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于對照組（P<0.05）。楊永銳等[13]的研究結(jié)果曾報道，實(shí)驗(yàn)組的RVR、EVR、ETVR、SVR率明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。本研究數(shù)據(jù)與楊永銳等[13]的基本一致。結(jié)果說明：聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答效果較好。分析原因?yàn)椋海?）聚乙二醇干擾素α-2a與細(xì)胞表面特異性細(xì)胞膜受體相結(jié)合，而發(fā)揮治療效果。（2）利巴韋林可抑制病毒復(fù)制，對HCV有持久的抗病毒作用[14]。（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療具有協(xié)同作用，可維持長時間的血藥濃度，對病毒起到持續(xù)抑制作用，降低藥物清除率，持續(xù)進(jìn)行病毒學(xué)應(yīng)答，提高抗病毒療效[15]。

血清HCV RNA水平可預(yù)測丙型肝炎治療效果。利巴韋林為藥物前體物，可抑制RNA代謝。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。趙華等[16]的研究數(shù)據(jù)顯示，干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療24周后的HCV RNA定量水平低于單獨(dú)使用干擾素α-2b。本研究結(jié)果與趙華等[16]的結(jié)果基本一致。分析原因?yàn)椋海?）聚乙二醇干擾素α-2a誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抑制性蛋白，抑制病毒RNA復(fù)制。（2）利巴韋林能夠干擾類似于嘌呤RNA核苷酸微生物遺傳載體的RNA代謝，使血清HCV RNA水平下降。（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林可發(fā)揮協(xié)同作用，通過減少肝臟組織內(nèi)及血液中的病毒載量，持續(xù)抑制HCV RNA復(fù)制[17]。

干擾素單獨(dú)用藥會影響機(jī)體免疫功能，易增加不良反應(yīng);聯(lián)用利巴韋林可減輕對機(jī)體免疫功能的損害。本研究結(jié)果顯示，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。張旭等[18]的研究報道，觀察組患者脫發(fā)、食欲下降不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。本研究結(jié)果與楊永銳等[13]報道的結(jié)果基本一致。說明聯(lián)合方案的安全性更高。分析原因?yàn)椋海?）單用聚乙二醇干擾素α-2a導(dǎo)致劑量依賴性白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，血小板數(shù)降低，不良反應(yīng)增加;（2）利巴韋林不會加重白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，血小板數(shù)降低，用藥安全性更高;（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林具有協(xié)同作用，通過供價結(jié)合改善聚乙二醇干擾素α-2a的生物學(xué)活性，阻礙蛋白酶降解，減少腎小球?yàn)V過性能，進(jìn)而減少藥物的不良反應(yīng)[19-20]。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎的抗病毒效果較好，RVR、EVR、ETVR、SVR比例均提高，血清HCV RNA水平降低，且安全性相對較高。

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（收稿日期：2021-02-01） （本文編輯：程旭然）