細(xì)顆粒物暴露與腦卒中發(fā)生關(guān)聯(lián)的研究進展

郝佳琪，何興月，段虎斌，曹慧麗

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001

2.山西醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，山西 太原 030001

3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 太原 030001

腦卒中是世界范圍內(nèi)第二大死亡原因，也是成人第三大殘疾原因。據(jù)估計，中國每年約有250 萬新發(fā)腦卒中病例，160 萬人死于腦卒中疾?。?］。2019年，《柳葉刀》發(fā)布中國疾病負(fù)擔(dān)報告，腦卒中過早死亡損失壽命年（years of life lost，YLLs）排名第一，顆粒物空氣污染是死亡人數(shù)和傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life year，DALYs）的第四大危險因素［2］。顆粒物，尤其是環(huán)境空氣中的細(xì)顆粒物（空氣動力學(xué)直徑小于2.5 μm 的顆粒物，PM2.5）因其高毒性而受到特別關(guān)注，世界衛(wèi)生組織將PM2.5污染列為全球衛(wèi)生面臨的十項威脅之一［3］。

PM2.5暴露與腦卒中的死亡率和住院率的增加有著密切的定量關(guān)系［1］。一項meta 分析顯示，PM2.5質(zhì)量濃度（后簡稱“濃度”）每增加10 μg·m-3，腦卒中患者死亡率增加1.4%，住院增加2 050 人次，住院護理費用增加3 100 萬美元［4］。Lin 等［5］在6 個低收入和中等收入國家進行了一項前瞻性隊列研究，共納入45 625 名參與者，證實PM2.5每增加10 μg·m-3，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險增加13%（95%CI：1.04～1.22）。這些研究強有力地證實了PM2.5對腦卒中的不良影響，但大部分研究都只考慮效應(yīng)修飾因素，對其他可變風(fēng)險因素尚未控制。此外，越來越多的研究者對PM2.5與腦卒中關(guān)聯(lián)的經(jīng)典機制提出了新的見解，但尚未有統(tǒng)一報道。因此，本文對PM2.5與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)研究、生物學(xué)新機制、影響因素進行綜述，以期為國內(nèi)腦卒中一級防控及環(huán)境干預(yù)的開展提供借鑒。

1 PM2.5暴露與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)研究

PM2.5能較長時間懸浮于空氣中，其在空氣中濃度越高，空氣污染越嚴(yán)重。與粗顆粒物相比，PM2.5粒徑小，比表面積大，活性強，易附帶有毒、有害物質(zhì)（如重金屬、微生物等），且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠(yuǎn)，因而對人體健康影響更大。

PM2.5暴露分為短期暴露和長期暴露［6］。短期暴露是指短時間（通常是一天或幾天）的PM2.5接觸，長期暴露是指持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的PM2.5接觸。研究顯示，PM2.5暴露的短期效應(yīng)和長期效應(yīng)可能具有差異［1，3，7-9］。近年來，關(guān)于PM2.5短期暴露和長期暴露與腦卒中之間關(guān)系的研究主要集中于中國，代表性研究及結(jié)果見表1。

表1 PM2.5暴露與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)研究Table 1 Selected epidemiological studies on PM2.5 exposure and stroke

1.1 短期暴露

PM2.5濃度短期內(nèi)突然上升，可能導(dǎo)致急性事件，如血栓、斑塊破裂，血壓迅速升高或心律失常，引起腦卒中。PM2.5急性暴露所造成的疾病負(fù)擔(dān)不容忽視。在Li 等［10］的研究中，PM2.5短期暴露增加了43 300 例腦卒中患者死亡和48 800 例腦卒中事件的發(fā)生。此外，Ban 等［7］的一項多中心研究通過在同一時空尺度上驗證PM2.5與腦卒中死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，證實了PM2.5在短期暴露后會導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加。這些研究將腦卒中發(fā)病率和死亡率結(jié)合起來，有力地證實了及時實施一級預(yù)防策略的重要性。

1.2 長期暴露

PM2.5長期暴露可觸發(fā)神經(jīng)退行性病變或誘發(fā)無癥狀缺血性損傷，如緩慢進展的動脈粥樣硬化血栓形成，導(dǎo)致腔隙性腦卒中。目前，PM2.5長期暴露與腦卒中發(fā)病率之間的研究大多數(shù)是在濃度較低（通常PM2.5濃度≤25 μg·m-3）的環(huán)境中開展。我國香港學(xué)者通過短期隨訪，證明長期低濃度的PM2.5暴露與缺血性腦卒中有相關(guān)性，與出血性腦卒中無相關(guān)性［11］。2019年，Huang 等［9］在中國15 個省份開展一項隊列研究，證實了長期暴露于高濃度的PM2.5與腦卒中發(fā)病率呈正相關(guān)，這項研究填補了高濃度PM2.5暴露與腦卒中發(fā)病率關(guān)系數(shù)據(jù)的空白。此外，全球疾病負(fù)擔(dān)報告顯示，PM2.5暴露與腦卒中死亡率之間存在非線性關(guān)系，PM2.5濃度較低暴露時斜率較陡，PM2.5濃度較高暴露時斜率趨于平穩(wěn)［12］。因此，需要進一步針對不同PM2.5暴露水平的腦卒中患者制定醫(yī)療保健策略。

2 發(fā)生機制

PM2.5與腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，目前已經(jīng)形成了比較公認(rèn)的機制。接觸PM2.5可能導(dǎo)致血小板活化，促進血液凝固和血栓形成，導(dǎo)致腦血栓形成或者腦栓塞。另外，由于長期暴露于PM2.5污染中，可能增加血漿細(xì)胞因子的釋放而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加快動脈粥樣硬化形成的速度，從而增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險。出血性腦卒中發(fā)生的可能機制為暴露于PM2.5觸發(fā)了動脈血管收縮和血壓升高。此外，PM2.5導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙可能會增加腦血管破裂的可能性［3，7-9，13］。近年來，除了以上經(jīng)典的作用機制外，研究者發(fā)現(xiàn)了新的機制來解釋PM2.5污染和腦卒中之間的聯(lián)系，見圖1。

圖1 PM2.5暴露與腦卒中發(fā)生機制Figure 1 Mechanisms of PM2.5 exposure and stroke

2.1 PM2.5易位

由于粒徑小，PM2.5能夠穿過肺泡-毛細(xì)血管屏障進入全身循環(huán)，通過內(nèi)皮細(xì)胞的促炎性活化作用直接影響循環(huán)血細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞上分子的黏附。這個過程可以解釋單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化和內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加。由于要遷移的PM2.5尺寸小且數(shù)量眾多，并且檢測細(xì)胞中PM2.5的技術(shù)難度較大，因此對該新機制的研究相對困難。但可以肯定的是，PM2.5可以迅速從肺部向血液循環(huán)和血管炎癥區(qū)域轉(zhuǎn)移，參與炎癥的發(fā)展［14］。

2.2 自主神經(jīng)功能障礙

吸入的PM2.5可能通過激活肺泡表面的神經(jīng)感覺受體，引起自主神經(jīng)功能的變化，從而干擾心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)［15］。一些證據(jù)表明，暴露于PM2.5后心率變異，導(dǎo)致心房纖顫，產(chǎn)生附壁血栓，這是引起腦卒中的主要危險因素［6，16］。

2.3 糖異生

我國學(xué)者Ji 等［17］在最近的文獻中報道，PM2.5暴露引起腦卒中事件的發(fā)生可能是神經(jīng)細(xì)胞糖異生代謝紊亂所致。由于PM2.5介導(dǎo)的腦卒中是通過生物氧化進展的，PM2.5暴露會促進氧化損傷指數(shù)升高和關(guān)鍵糖異生酶上調(diào)，同時神經(jīng)細(xì)胞活力降低。因此，糖異生作用失調(diào)可促使PM2.5誘導(dǎo)腦卒中事件發(fā)生。

2.4 表觀遺傳機制

表觀遺傳機制，例如RNA相關(guān)過程和組蛋白等，可能在許多血管機制的調(diào)控中發(fā)揮重要作用［18］。臨床研究結(jié)果顯示，血液DNA低甲基化是動脈粥樣硬化的生物標(biāo)志，可以用來識別有動脈粥樣硬化風(fēng)險的人［19］。DNA 甲基化在許多導(dǎo)致腦卒中的基因上起作用，例如內(nèi)皮功能、細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和凝血［20-21］。另外，研究者發(fā)現(xiàn)黃酮、甲基營養(yǎng)素、葉酸、維生素B12等可能作用于DNA甲基化，并可能對預(yù)防腦卒中發(fā)生具有保護作用［14］。

3 影響因素

3.1 PM2.5化學(xué)成分

PM2.5是由硝酸鹽、硫酸鹽、銨和一些地殼元素等組成的。在以往的研究中，研究者通常關(guān)注總體PM2.5對腦卒中發(fā)生率和死亡率的影響，對PM2.5特定成分和腦卒中不良結(jié)局之間的研究較少。Kowalska 等［22］的研究認(rèn)為，PM2.5暴露和健康結(jié)果之間的聯(lián)系可能因PM2.5成分而異，如鎳，由石油燃燒產(chǎn)生，是PM2.5主要成分之一，可能比其他成分與腦卒中患者不良健康結(jié)果關(guān)聯(lián)更強。Di 等［23］也證實PM2.5的成分本身并不具有毒性，但與其他污染物結(jié)合時可能具有高毒性。此外，研究者還提出不同季節(jié)和溫度的PM2.5成分略有差異，按季節(jié)等分層后評估不同的滯后期的健康效應(yīng)，可能有助于進一步描述PM2.5與腦卒中發(fā)生的關(guān)聯(lián)性［22］。因此，今后的研究應(yīng)側(cè)重于識別和量化PM2.5中有害的成分，以便于理解PM2.5影響腦卒中發(fā)病率和死亡率的潛在生物學(xué)機制，并為制定空氣污染管理政策提供證據(jù)。

3.2 吸煙

在Yuan等［24］的研究中，通過將吸煙狀況分為目前吸煙者、曾經(jīng)吸煙者、從不吸煙者三類進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從不吸煙和曾經(jīng)吸煙的人群中長期接觸PM2.5與腦卒中發(fā)病率之間存在明顯的相關(guān)性，而目前吸煙者中的相關(guān)性并不明顯。該研究與Qiu等［25］的研究結(jié)果一致。推測其可能原因為，吸煙將PM2.5造成的影響掩蓋，而不吸煙和曾經(jīng)吸煙者缺少因為吸煙引起混雜因素，進而直接受到PM2.5的侵襲。但是，由于個體研究的年齡分組標(biāo)準(zhǔn)不同，不能將不同年齡組的結(jié)果直接匯總。因此，研究中使用的PM2.5濃度不能準(zhǔn)確反映實際接觸PM2.5的情況，吸煙、PM2.5與腦卒中的相互作用還有待于進一步深入。

3.3 溫度

一項PM2.5對腦卒中急性影響的meta 分析中，Shah 等［26］證實缺血性腦卒中患者每天住院量的變化與PM2.5的含量有關(guān)。在控制其他混雜因素的前提下，溫度每升高1℃，缺血性腦卒中住院人數(shù)增加0.44%［27］。此外，研究者根據(jù)年平均氣溫和PM2.5污染水平將中國172 個城市分為4 組，結(jié)果顯示高溫可持續(xù)增強低污染和高污染地區(qū)的空氣污染效應(yīng)。這些研究表明，高溫可能對PM2.5與腦卒中關(guān)聯(lián)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。張瑩等［28］開展不同溫度下PM2.5對不同疾病的影響研究，得出＜28℃的條件下PM2.5對疾病急診就診的影響無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，進一步證實高溫與PM2.5對人群健康的影響存在協(xié)同加強效應(yīng)。目前，關(guān)于分層溫度臨界值的選取尚無統(tǒng)一方法，且PM2.5對人群健康的危害并不是孤立存在的，往往是在特定的氣象條件下發(fā)生的。因此，有必要開展PM2.5與氣溫協(xié)同作用對人群健康影響的相關(guān)研究。

3.4 地理位置

基于地理位置的人群易感性的差異也是需要考慮的重要因素［29］。在北美和歐洲，腦卒中與長期PM2.5暴露呈正相關(guān)，但在亞洲國家顯示出高度的異質(zhì)性［30］。其可能原因是，蒙古國和中國沙漠中的沙塵通過大氣輸送到沿海地區(qū)，導(dǎo)致沿海地區(qū)顆粒物的成分比亞洲其他地區(qū)含有更多的地殼元素和海鹽。另外，農(nóng)村地區(qū)比城市地區(qū)腦卒中發(fā)病率更為突出，這種差異可能與社會經(jīng)濟地位較低的農(nóng)村地區(qū)的鈉鹽攝入量較高有關(guān)［30］。因此，建議對PM2.5劃區(qū)域分等級，建立PM2.5預(yù)警機制，實行區(qū)域性聯(lián)防聯(lián)治。

3.5 心理狀態(tài)

消極的心理狀態(tài)會加劇PM2.5暴露的危害［31］。2012―2017年美國國家環(huán)境健康科學(xué)研究所報告了PM2.5、消極的心理狀態(tài)和炎癥之間的聯(lián)系可能是導(dǎo)致腦卒中易感性增強的原因。基于社會基因組學(xué)的新證據(jù)，研究者提出積極心理狀態(tài)可以緩和PM2.5引起的炎癥反應(yīng)，特別是習(xí)慣性的積極情緒和自我超越的體驗可能改變促炎細(xì)胞因子的表達［32］。然而，目前關(guān)于積極心理狀態(tài)是否能夠緩和PM2.5對健康不利影響的研究報道較少，今后還需要進一步探索。

3.6 其他因素

奉香在中國、新加坡、印度和中亞等國家地區(qū)的日常生活或宗教儀式中被普遍使用。我國香港學(xué)者針對中國家庭常見的奉香行為調(diào)查發(fā)現(xiàn)，香燃燒時顆粒物的產(chǎn)生量是香煙的4.5 倍，家中奉香3年，可能增加腦卒中發(fā)生的風(fēng)險［33］。這與新加坡研究者Pan 等［34］的結(jié)果一致，即長期在家庭環(huán)境中熏香可增加心腦血管疾病死亡的發(fā)生。因此，通過改變家庭環(huán)境，能夠?qū)δX卒中的可變危險因素進行干預(yù)。

4 小結(jié)和展望

PM2.5是全球疾病負(fù)擔(dān)空氣污染研究中唯一的風(fēng)險指標(biāo)［35］。近年來，PM2.5的研究成為環(huán)境神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的熱點，并取得了一定進展，但是仍然存在以下問題：①PM2.5是腦卒中發(fā)生發(fā)展的可控危險因素，但目前全球尚缺乏統(tǒng)一的PM2.5防控指南，我國的防控指南也僅僅涉及風(fēng)險人群的評估，并未涉及其他的預(yù)警機制和干預(yù)方案。今后，可根據(jù)PM2.5污染的水平建立腦卒中高危人群發(fā)病以及患者死亡的預(yù)警機制，對高危人群采取預(yù)防措施，對于腦卒中患者將PM2.5污染的控制納入要求。②PM2.5暴露的風(fēng)險突顯了臨床工作與公共衛(wèi)生密不可分的關(guān)系，醫(yī)護人員是滿足當(dāng)今公共衛(wèi)生需求的跨學(xué)科團隊的關(guān)鍵成員。但我國醫(yī)護人員的工作傾向于治療和身體的護理，缺乏在多種環(huán)境下提供公共衛(wèi)生服務(wù)的能力以及缺乏評估環(huán)境風(fēng)險的能力。③大多的研究只是在揭示現(xiàn)象，提高知識水平，但對于如何才能提高個人預(yù)防顆粒物的健康影響的行為，還需要進一步研究和探討。