胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療多囊卵巢綜合征患者有效性與安全性的Meta分析

李 蕾，阿勒滕齊齊格，張明琛，蔣 升

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌疾病之一，以高雄激素血癥和胰島素抵抗為病理表現(xiàn)[1]。PCOS臨床表現(xiàn)多樣，包括多毛、痤瘡等高雄激素相關(guān)癥狀，以及肥胖、不孕、月經(jīng)紊亂等其他臨床表現(xiàn)[2]。二甲雙胍作為治療糖尿病的經(jīng)典藥物，能夠有效緩解患者胰島素抵抗[3]。目前已有研究顯示，二甲雙胍能有效緩解PCOS患者胰島素抵抗，并促進(jìn)患者排卵，故已在臨床中逐步應(yīng)用[4-5]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)受體激動(dòng)劑是一種新型降糖藥物，能夠抑制食欲、延緩胃內(nèi)容物排空，有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平[6]。越來(lái)越多的研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑在治療PCOS方面效果確切，但其治療效果是否優(yōu)于二甲雙胍目前尚不得知[7-8]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在評(píng)價(jià)GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍治療PCOS的有效性與安全性，以期為臨床PCOS的治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 評(píng)價(jià)GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍治療PCOS患者有效性與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 明確診斷為PCOS的患者，年齡、種族、療程不限。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療；對(duì)照組采用二甲雙胍進(jìn)行治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) (1)有效性指標(biāo)：①體重指數(shù)(body mass index, BMI)；② 腹圍；③ 胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment, HOMA-IR)；④血清總睪酮水平。(2)安全性指標(biāo)：①低血糖發(fā)生率；②惡心發(fā)生率；③腹瀉發(fā)生率；④頭痛發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③學(xué)位論文、會(huì)議論文、綜述等；④未查找到全文的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、CENTRAL(2020年第3期)、EMbase；中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wanfang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索時(shí)限定義為建庫(kù)至2020年4月。查找有關(guān)GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍治療PCOS患者有效性與安全性的RCT。采用MeSH詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括：Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/agonists[Mesh]、Polycystic Ovary Syndrome[Title/Abstract]、randomized controlled trial[Publication Type]等，中文檢索詞包括：胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、多囊卵巢綜合征、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。以PubMed為例，檢索策略見框1。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名參與者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩查和資料提取，交叉核對(duì)后若存在分歧，則交由通信作者協(xié)助裁定。

資料提取內(nèi)容包括：① 一般資料，包括作者姓名、發(fā)表年份；② 研究特征，包括各組研究例數(shù)、年齡、各組所使用藥物種類、用藥劑量等；③ 觀察指標(biāo)，包括BMI、腹圍、HOMA-IR、血清總睪酮水平及不良反應(yīng)等。文獻(xiàn)中包括上述任一結(jié)局指標(biāo)均可納入。

框1 PubMed檢索策略

由兩名研究者依據(jù)Cochrane handbook 5.1.0[9]推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)后若存在分歧，則交由通信作者協(xié)助裁定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為效應(yīng)量；計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)量，以效應(yīng)量及95%CI表示合并結(jié)果。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2<50%)，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初篩文獻(xiàn)共計(jì)115篇，剔重后剩余文獻(xiàn)75篇，閱讀題目及摘要初篩，剩余文獻(xiàn)17篇，閱讀全文復(fù)篩，剩余文獻(xiàn)10篇，最終可納入10項(xiàng)RCT[10-19]。其中5項(xiàng)RCT[10, 14-16, 19]以艾塞那肽作為干預(yù)藥物，5項(xiàng)RCT[11-13, 17, 18]以利拉魯肽作為干預(yù)藥物，共計(jì)654例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1BMI 共計(jì)8項(xiàng)RCT[10-17]報(bào)告BMI，共計(jì)484例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.06，I2=49%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組BMI明顯低于二甲雙胍組[MD=-2.24，95%CI(-2.51，-1.97)，P<0.01]，見圖2。

圖2 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組BMI比較的Meta分析

2.3.2腹圍 共計(jì)6項(xiàng)RCT[10-15]報(bào)告腹圍，共計(jì)347例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.85，I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組腹圍明顯低于二甲雙胍組[MD=-2.97，95%CI(-4.72，-1.23)，P=0.0008]，見圖3。

圖3 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組腹圍比較的Meta分析

2.3.3HOMA-IR 共計(jì)10項(xiàng)RCT[10-19]報(bào)告HOMA-IR，共計(jì)654例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.005，I2=62%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組HOMA-IR明顯低于二甲雙胍組[MD=-0.65，95%CI(-0.85，-0.44)，P<0.01]，見圖4。

圖4 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組HOMA-IR比較的Meta分析

2.3.4血清總睪酮水平 共計(jì)8項(xiàng)RCT[10-16, 18]報(bào)告血清總睪酮水平，共計(jì)502例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.01，I2=62%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組血清總睪酮水平與二甲雙胍組相比并無(wú)明顯差異[SMD=0.1，95%CI(-0.21，0.42)，P=0.52]，見圖5。

圖5 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組血清總睪酮水平比較的Meta分析

2.3.5低血糖發(fā)生率 共計(jì)6項(xiàng)RCT[11-14, 17, 19]報(bào)告低血糖發(fā)生率，共計(jì)408例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組低血糖發(fā)生率與二甲雙胍組相比并無(wú)明顯差異[RR=3.67，95%CI(0.93，14.53)，P=0.06]，見圖6。

圖6 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組低血糖發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.6惡心發(fā)生率 共計(jì)6項(xiàng)RCT[10-12, 14, 15, 19]報(bào)告惡心發(fā)生率，共計(jì)409例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.39，I2=4%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組惡心發(fā)生率明顯高于二甲雙胍組[RR=1.74，95%CI(1.05，2.87)，P=0.03]，見圖7。

圖7 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組惡心發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.7腹瀉發(fā)生率 共計(jì)4項(xiàng)RCT[10-12, 14, 15]報(bào)告腹瀉發(fā)生率，共計(jì)294例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.9，I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組腹瀉發(fā)生率明顯低于二甲雙胍組[RR=0.13，95%CI(0.04，0.48)，P=0.002]，見圖8。

圖8 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組腹瀉發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.8頭痛發(fā)生率 共計(jì)4項(xiàng)RCT[10-13]報(bào)告惡心發(fā)生率，共計(jì)108例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.92，I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑組頭痛發(fā)生率明顯高于二甲雙胍組[RR=6.8，95%CI(1.62，28.59)，P=0.009]，見圖9。

圖9 GLP-1受體激動(dòng)劑組與二甲雙胍組頭痛發(fā)生率比較的Meta分析

3 討 論

PCOS是導(dǎo)致女性不孕的常見原因之一，由于其病因尚不明確，故常采用藥物保守對(duì)癥治療[20]。二甲雙胍是臨床應(yīng)用最為廣泛的降糖藥物，目前研究已經(jīng)證實(shí)，二甲雙胍能夠有效緩解PCOS患者胰島素抵抗、降低患者體重[21-22]。盡管越來(lái)越多的研究顯示GLP-1受體激動(dòng)劑在治療PCOS方面具有一定效果，但其是否優(yōu)于二甲雙胍仍有待進(jìn)一步證實(shí)[23]。

在有效性方面，BMI、腹圍是評(píng)價(jià)PCOS藥物治療效果的重要指標(biāo)，本Meta分析結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低PCOS患者BMI和腹圍方面明顯優(yōu)于二甲雙胍。二甲雙胍通過(guò)抑制內(nèi)源性葡萄糖生成、增加胰島素敏感性、延長(zhǎng)胃腸道葡萄糖吸收等作用機(jī)制發(fā)揮減重效果[24]。GLP-1受體激動(dòng)劑則通過(guò)作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而刺激β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰高血糖素的分泌，達(dá)到抑制食欲的效果[25]。

HOMA-IR不僅能反映PCOS患者胰島素抵抗的嚴(yán)重程度，還能夠評(píng)估藥物治療效果[26]。本Meta分析結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑在緩解PCOS患者胰島素抵抗方面優(yōu)于二甲雙胍。值得注意的是，與二甲雙胍相比，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低血清總睪酮水平方面并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)(P=0.52)。Battaglia等[27]研究顯示，二甲雙胍能夠緩解PCOS患者高雄激素血癥，有助于改善多毛、痤瘡、脫發(fā)等高雄激素血癥相關(guān)臨床表現(xiàn)。結(jié)合本Meta分析結(jié)果，提示GLP-1受體激動(dòng)劑在緩解PCOS患者高雄激素血癥方面的效果與二甲雙胍類似。

在安全性方面，盡管GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍均不易引起低血糖，但仍有3項(xiàng)RCT報(bào)告了低血糖的發(fā)生。兩種藥物常見并發(fā)癥均為胃腸道反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍更易引起PCOS患者腹瀉，而GLP-1受體激動(dòng)劑則更易引起患者惡心。二甲雙胍所致腹瀉可能與其延緩腸道葡萄糖吸收有關(guān)。GLP-1受體激動(dòng)劑所致惡心則與其抑制食欲、延緩胃排空有關(guān)。本Meta分析所納入研究表明，兩種藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥初期，癥狀較輕且絕大多數(shù)能夠自行緩解。所納入4項(xiàng)RCT[10-13]顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致患者頭痛，但其發(fā)生原因尚不明確。

本Meta分析尚存在一定局限性：①本Meta分析僅納入10項(xiàng)RCT且樣本量較小。②所納入研究均未實(shí)施分配隱藏，且其中5項(xiàng)研究明確寫明未實(shí)施盲法。③各研究間藥物干預(yù)劑量、療程不盡相同，可能增大臨床異質(zhì)性。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低PCOS患者BMI、腹圍以及對(duì)抗胰島素抵抗方面明顯優(yōu)于二甲雙胍，但更易導(dǎo)致患者惡心、頭痛等不良反應(yīng)。受納入研究局限性的影響，本Meta分析結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本量RCT加以驗(yàn)證。