雷替曲塞與PF方案同步放療治療食管癌的療效比較

夏穎 楊磊 許斌 趙慧娟 祝寅 梁靚

食管癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率較高的消化道惡性腫瘤之一，在疾病早期其臨床癥狀并不明顯，多數(shù)食管癌患者因吞咽進(jìn)行性困難或胸后部疼痛等典型癥狀就診時(shí)已處于中晚期［1］。針對(duì)不適宜手術(shù)切除治療的Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者，臨床上多采用同步放化療治療。5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（PF方案）是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)同步放化療方案，但嚴(yán)重不良反應(yīng)影響其在臨床中的應(yīng)用［2-3］。本文比較雷替曲塞同步放療與PF方案同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌的近期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年4月經(jīng)影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查確診為Ⅱ~Ⅲ期食管鱗癌的初治患者79例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病灶不能手術(shù)切除或拒絕手術(shù)，KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月，無放化療禁忌證，無其他惡性腫瘤病史。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（雷替曲塞同步放療組）39例和對(duì)照組（PF方案同步放療組）40例。兩組患者基線特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均采取醫(yī)科達(dá)直線加速器6 MV-X線進(jìn)行三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，根據(jù)相關(guān)指南勾畫靶區(qū)和危及器官。劑量為95%計(jì)劃靶區(qū)，60 Gy的處方劑量分割30次，2.0 Gy/次，1次/d，5次/周?；煼桨福河^察組為雷替曲塞2.5 mg/m2，d1靜脈滴注。對(duì)照組為5-氟尿嘧啶 500 mg/m2，d1~5，順鉑 25 mg/m2，d1~3靜脈滴注?；熅诜暖煹?天及第29天應(yīng)用，共化療2個(gè)周期。同時(shí)進(jìn)行止吐、護(hù)胃等輔助治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) （1）治療前均完善相關(guān)血常規(guī)、生化、鱗癌相關(guān)抗原（SCC）含量、細(xì)胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）含量、心電圖、鋇餐造影、胸腹部CT、肺功能等檢查。在放療第7、14、21、28天及放療結(jié)束后1個(gè)月再次檢測(cè)血常規(guī)。在放療第14、28天及放療結(jié)束后1個(gè)月再次檢測(cè)肝腎功能。在放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查鋇餐造影、胸腹部CT、肺功能。在放療結(jié)束后3個(gè)月再次檢測(cè)血清SCC含量、CYFRA21-1含量。（2）參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn) 定（SD）及進(jìn)展（PD）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用門診或電話隨訪1年，1年生存率=1年后存活例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）3.0普通毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性、肝腎功能損害、消化道反應(yīng)、放射性食管炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效及1年生存率比較 見表1。

表1 兩組患者近期療效及1年生存率比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療結(jié)束后3個(gè)月KPS評(píng)分改善情況 見表2。

表2 兩組患者治療后KPS評(píng)分比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療結(jié)束后3個(gè)月SCC及CYFRA21-1含量比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后SCC及CYFRA21-1含量比較（±s）

表3 兩組患者治療前后SCC及CYFRA21-1含量比較（±s）

組別 SCC（μg/L） t值 P值 CYFRA21-1（μg/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39）1.78±0.50 1.29±0.36 7.807 <0.001 2.23±0.94 1.40±0.50 6.658 <0.001對(duì)照組（n=40）1.85±0.43 1.44±0.3212.252<0.001 2.20±0.80 1.67±0.56 5.527<0.001 t值 0.686 2.012 0.176 2.263 P值 0.495 0.048 0.861 0.026

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較 見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較［n（%）］

3 討論

對(duì)于不適宜根治性切除的局部中晚期食管癌患者，同步放化療有明顯優(yōu)勢(shì)，可以明顯增加局部控制率，提高生存率，延長(zhǎng)生存期［3］。PF方案是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但其有明顯的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性等。在給藥方式方面，5-FU半衰期為11.4 min，需要持續(xù)靜脈滴注，給藥時(shí)間長(zhǎng)，使用不便［4］。黃毅超等［5］報(bào)道放療聯(lián)合替吉奧相較于單純放療治療食管癌可以提高1年生存率，但仍增加部分不良反應(yīng)。雷替曲塞選擇性抑制胸苷酸合成酶活性，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)的DNA合成與修復(fù)能力［6-7］。雷替曲塞在體外和體內(nèi)均可以增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞的放射敏感性。雷替曲塞聯(lián)合放療降低食管鱗癌細(xì)胞的存活率及增殖率，增加細(xì)胞凋亡，且呈時(shí)間和劑量依賴性。其機(jī)制可能是雷替曲塞上調(diào)CDC2/cyclin-b1復(fù)合物及增加DNA損傷修復(fù)，導(dǎo)致G2/M期阻滯，從而增加放射敏感性。TE-13腫瘤細(xì)胞異種移植小鼠模型體外實(shí)驗(yàn)也顯示雷替曲塞與放療聯(lián)合明顯抑制腫瘤體積及腫瘤重量［8］。相對(duì)于單獨(dú)放療，雷替曲塞聯(lián)合放療治療中晚期老年食管癌療效明顯增加，不良反應(yīng)較輕，可以耐受［9-10］。另有國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，相比5-氟尿嘧啶，雷替曲塞有更強(qiáng)的放射增敏效果［11-12］。在給藥方式方面，雷替曲塞15 min給藥，具有更高的患者依從性。雷替曲塞的半衰期長(zhǎng)（50~100 h），故其抗腫瘤作用時(shí)間長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，雷替曲塞同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌總有效率和1年生存率與PF方案同步放療療效相當(dāng)，但安全性更高。兩組CR、RR、1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但相比對(duì)照組，觀察組CR、RR、1年生存率均有提高趨勢(shì)，同時(shí)在治療結(jié)束后3個(gè)月，觀察組SCC含量及CYFRA21-1含量顯著降低，生活質(zhì)量評(píng)分改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SCC、CYFRA21-1在食管癌中有異常顯示，且與預(yù)后相關(guān)。有學(xué)者報(bào)道，血清CEA和CYFRA21-1含量下降的食管癌患者生存率明顯優(yōu)于未下降組。食管癌單純放療后3年內(nèi)死亡患者的CEA和CYFRA21-1水平明顯高于生存患者［13-14］。故雷替曲塞同步放化療治療療效確切，且在降低SCC含量、CYFRA21-1含量和生活質(zhì)量評(píng)分改善方面更有優(yōu)勢(shì)?？紤]與雷替曲塞半衰期長(zhǎng)有關(guān)，其抗腫瘤作用時(shí)間更長(zhǎng)。在消化道反應(yīng)、放射性食管炎及白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察組明顯更低。但觀察組肝功能損害發(fā)生率高于對(duì)照組，建議合并肝功能異?；颊咴谶x擇雷替曲塞作為同步化療藥物時(shí)更謹(jǐn)慎。

綜上所述，雷替曲塞同步放療與標(biāo)準(zhǔn)PF方案同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌的療效相當(dāng)，不良反應(yīng)更輕，且給藥方便，值得在臨床工作中推廣使用。