五酯片對再生障礙性貧血患者環(huán)孢素血藥濃度的影響

覃瑤 林圣云

再生障礙性貧血（AA）是由T淋巴細胞介導的以骨髓造血系統(tǒng)為靶器官的自身免疫性疾病，以造血功能衰竭和外周血全血細胞減少為特征［1］。環(huán)孢素（CsA）可選擇性抑制T輔助淋巴細胞，從而抑制負造血調控因子［2］，被推薦為AA患者的首選免疫治療方案［3-4］。CsA安全治療窗窄、個體生物利用度差異較大，受多種因素影響［5］。有研究表明，五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性［6］。本文探討CsA聯(lián)合五酯片對AA患者CsA血藥濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月至2017年12月浙江省中醫(yī)院AA患者63例，納入標準：（1）所有患者符合《血液病診斷及療效標準》第三版）［4］。（2）采用CsA加十一酸睪酮免疫抑制治療時間>3個月，血藥濃度維持在治療窗范圍內（100~250 ng/ml）。（3）未曾應用影響CsA血藥濃度的CYP3A4抑制劑或誘導劑。（4）均自愿參與并簽署知情同意書。（5）未參加其他臨床研究。根據(jù)患者病情和自愿原則進行干預，分為五酯組和對照組。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基本信息比較

1.2 方法 （1）主要藥物：環(huán)孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司）、十一酸睪酮膠丸（N.V.Organon）、五酯片（廣西方略藥業(yè)集團有限公司）。（2）對照組：環(huán)孢素軟膠囊5 mg/（kg·d）口服，十一酸睪酮膠丸80 mg口服，2次/d。五酯組：在上述藥物治療2周后加用五酯片，3次/d，3片/次，與CsA同時服用。治療過程中無需調整五酯片藥物劑量。（3）CsA測定：清晨八點未服藥前，采集空腹前臂外周靜脈血2~4 ml于無菌EDTA抗凝管中，測定空腹血CsA濃度。同時測定血常規(guī)+網(wǎng)織紅細胞、生化指標。根據(jù)血CsA濃度及患者情況調整環(huán)孢素軟膠囊劑量，使治療階段患者血藥濃度谷值穩(wěn)定在100~250 ng/ml。

1.3 療效觀察 每周完善相關檢查后記錄數(shù)據(jù)及用藥情況，并通過門診復查和電話隨訪，記錄患者藥依從性的情況、血藥濃度及用藥劑量變化。五酯組加用五酯片前1、2周及后1、2周、1、2、3個月時記錄CsA用藥劑量，檢測血藥濃度、血常規(guī)化驗、肝腎功能；對照組同時間檢測各指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者CsA血藥濃度變化 五酯組患者聯(lián)用五酯片后1、2周及1、2、3個月血藥濃度分別增加至原來的158.7%，182.9%，136.3%，114.4%，114.7%。見表2。

表2 兩組患者CsA血藥濃度比較

2.2 兩組CsA用藥劑量的變化 在保持相同血藥濃度治療窗的情況下，加服五酯片治療1、2周及1、2、3個月后，五酯組CsA平均服用劑量分別減少至原來的88.8%、72.6%、70.6%、63.2%、59.4%。見表3。

表3 兩組患者CsA用藥劑量比較（mg/d）

2.3 五酯片的服用情況 有3例患者服用3個月后，CsA維持劑量較低為25 mg，2次/d，有1例患者2個月后劑量減為25 mg，1次/d時，血藥濃度仍能穩(wěn)定在治療窗內。有1例患者在服用3周后，CsA減少至50 mg，2次/d時，血藥濃度達599.2 ng/ml，故停用五酯片并適當增加CsA用藥劑量。3例患者服用2周后CsA血藥濃度>400 ng/ml，及時減少CsA劑量，后監(jiān)測血藥濃度恢復到治療窗范圍。

2.4 CsA血藥濃度達標情況 對照組2例患者在1個月和2個月時出現(xiàn)CsA血藥濃度>350 ng/ml，3例患者在治療過程中CsA血藥濃度始終低于治療窗范圍，2例患者在3個月減藥后CsA血藥濃度迅速下降，低于100 ng/ml。五酯組3例患者在加服五酯片2周后出現(xiàn)CsA血藥濃度>400 ng/ml，調整劑量后恢復治療窗范圍，有1例患者CsA血藥濃度未出現(xiàn)升高，低于治療窗范圍。

3 討論

CsA主要通過特異性抑制T淋巴細胞中鈣依賴磷酸酶的活性進而減少IL-2、IFN-γ、TNF-α等造血負調控細胞因子的分泌而發(fā)揮免疫抑制功效［7］。CsA口服生物利用度和藥動學參數(shù)個體差異較大，血藥濃度受較多因素影響，長期服用或血藥濃度過高會產(chǎn)各種毒副作用。CsA主要經(jīng)CYP3A代謝，較多藥物和食物可通過對CYP3A4的調控而影響CsA的吸收過程，從而導致CsA血藥濃度升高或下降，藥效增強或減弱。因此聯(lián)合用藥對CsA藥動學有顯著影響，且與療效及毒性密切相關。

近年來，中草藥和天然藥物逐漸進入臨床作為補充和替代的主要部分治療［8］。五酯片是南五味子醇浸膏，含有較多五味子有效活性成分，該藥含的多種成分均可抑制CYP3A4酶的活性［9］。研究［10-11］報道五味子各種成分均可通過形成MI絡合物不可逆的抑制人肝微粒體中CYP3A4酶的活性，有效抑制CYP3A4，且呈時間和濃度依賴性。LAI等［12］研究發(fā)現(xiàn)五味子提取物通過對P-GP和CYP3A4的強抑制作用顯著增加大鼠體內CsA的全血濃度。ZENG等［13］通過RT-qPCR和蛋白質印跡法證實使用五酯片治療后，PXR的目的基因CYP3A11和UGT1A1表達顯著升高。覃小玲等［8］研究證明五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性。翁國斌等［14］發(fā)現(xiàn)應用五酯片后能降低患者CYP3A4活性水平，使免疫抑制劑代謝減慢。

五酯片升高CsA血藥濃度的機制可能與激活PXR介導的CYP3A的轉錄調節(jié)作用與抑制CYP3A酶活性和P-GP的轉運功能相關，進而影響藥物的體內代謝過程。

FAN等［15］報道與五味子素合用時，CsA的血漿濃度-時間曲線下面積分別增加了47%和226%。本資料顯示，五酯組大部分患者用藥后CsA血藥濃度明顯升高，最低提高1.1倍，最高可提高1.8倍，但患者提升程度上不盡相同，可能與患者對五酯片敏感度有關，大部分患者一般在加用五酯片約2個月達到穩(wěn)定。XUE等［16］發(fā)現(xiàn)五酯片對高劑量CsA的影響并不顯著，但低劑量CsA的藥代動力學參數(shù)受五酯片共同給藥的影響較大。本資料也顯示，在第1周、2周環(huán)孢素劑量較低時加服五酯片后CsA血藥濃度上升較快。服用五酯片后1、2周及1、2、3個月時五酯組CsA口服劑量較對照組減少，CsA平均日用量明顯下降，且合用五酯片后大部分患者均能維持良好的CsA血藥濃度，即使降低用藥劑量，CsA血藥濃度仍高于對照組。

CsA聯(lián)用五酯片時應注意：①五酯片劑量不宜過大，以免過高提升CsA血藥濃度；②開始使用五酯片可以根據(jù)具體情況預先少量減服CsA劑量，在肝腎功能正常情況下逐漸減量；③聯(lián)合應用后密切監(jiān)測CsA血藥濃度，根據(jù)濃度調整劑量，一般監(jiān)測2個月達到相對穩(wěn)定的血藥濃度治療窗后可逐漸延長監(jiān)測血藥濃度的間隔時間。

綜上所述，五酯片與CsA合用，可以提高CsA的血藥濃度，減少CsA的用量，提高臨床療效，值得進一步推廣及應用。