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    乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌微浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素分析

    2021-06-15 01:52:22羅華楊歐歐何俊玲藍(lán)天胡祖健
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)癌高級(jí)別線圖

    羅華 楊歐歐 何俊玲 藍(lán)天 胡祖健

    隨著乳腺鉬靶篩查的普及,包括導(dǎo)管內(nèi)癌在內(nèi)的早期乳腺癌患者逐漸增加,導(dǎo)管內(nèi)癌(DCIS)約占新發(fā)乳腺癌的20%[1],導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)(DCISM)發(fā)病相對(duì)少見(jiàn),但隨著導(dǎo)管內(nèi)癌占新發(fā)乳腺癌比例增高,DCISM檢出率也在增加。有研究[2]認(rèn)為DCISM是導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展至浸潤(rùn)性癌的過(guò)渡階段,其生物學(xué)行為、臨床處理及預(yù)后均存在爭(zhēng)議。關(guān)于導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)危險(xiǎn)因素的研究較多,但不同文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)論并不一致[3]。列線圖(Nomogram)是一種基于算法的圖形計(jì)算工具,可借助Logistic回歸或Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)多個(gè)變量之間函數(shù)關(guān)系進(jìn)行定量分析可視化。本文分析DCIS發(fā)生微浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素,并建立列線圖預(yù)測(cè)模型,評(píng)估DCIS發(fā)生微浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn),為臨床醫(yī)師選擇合理治療提供幫助。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選取2008年1月至2016年12月本院DCIS及DCISM患者221例,排除新輔助化療患者,所有患者術(shù)前行乳腺超聲和乳房鉬靶X線攝片檢查,經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。

    1.2 方法 (1)資料收集:① 患者一般資料:年齡、絕經(jīng)狀況、臨床是否存在可觸及腫塊、病灶大小;②影像學(xué)資料:乳腺鉬靶、超聲表現(xiàn);③病理資料:導(dǎo)管內(nèi)癌組織學(xué)核分級(jí)、ER、PR、HER-2、Ki-67。所有標(biāo)本石蠟包埋,連續(xù)切片(4 μm厚),HE染色,免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法,導(dǎo)管內(nèi)癌組織學(xué)分級(jí)根據(jù)Van Nuys分級(jí)方法分為3組,高級(jí)別(G3),非高級(jí)別伴有壞死(G2),非高級(jí)別不伴壞死(G1)。雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)以1%為陽(yáng)性界值;≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色判斷為陽(yáng)性;在有陽(yáng)性內(nèi)參對(duì)照的情況下,<1%的腫瘤細(xì)胞核染色為陰性;免疫組化人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)(0或+)為HRE-2陰性,HER-2+++為HER-2陽(yáng)性;HER-2++為不確定;Ki-67以>14%作為Ki-67高表達(dá)界值。(2)治療方法:包括手術(shù)治療、放射治療和內(nèi)分泌治療。其中乳房手術(shù)方式包括單純?nèi)榉壳谐虮H槭中g(shù),腋窩手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃;保乳患者常規(guī)行放射治療;內(nèi)分泌治療包括他莫昔芬和芳香化酶抑制劑,所有患者均未行術(shù)后輔助化療。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以(±s)表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R語(yǔ)言3.6.0統(tǒng)計(jì)軟件中rms包構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)下面積,評(píng)估各預(yù)測(cè)因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力。

    2 結(jié)果

    2.1 導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)與單純導(dǎo)管內(nèi)癌臨床病理特征比較 見(jiàn)表1。

    表1 導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)與單純導(dǎo)管內(nèi)癌臨床病理特征[n(%)]

    2.2 導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素分析 見(jiàn)表2。

    表2 導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)單因素和多因素Logistic回歸分析

    2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證 將通過(guò)Logistic回歸納入的4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)發(fā)生的列線圖模型(見(jiàn)圖1),對(duì)每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值。核分級(jí)為高級(jí)別100分,臨床存在可觸及腫塊58分,腫塊直徑≥2 cm 48分,鉬靶表現(xiàn)為鈣化或腫塊伴鈣化40分,通過(guò)對(duì)每個(gè)危險(xiǎn)因素單項(xiàng)評(píng)分相加得到總分,總分所對(duì)應(yīng)的值即為模型預(yù)測(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行Bootstrap自抽樣內(nèi)部驗(yàn)證,重復(fù)抽樣1000次后,C-index值為 0.816,模型具備較好的區(qū)分度。校正曲線顯示列線圖模型導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)平均絕對(duì)誤差為0.033,具備較好的一致性(見(jiàn)圖2)。

    圖1 導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)的列線圖模型

    圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)部驗(yàn)證的校準(zhǔn)曲線

    2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 通過(guò)繪制ROC曲線(見(jiàn)圖3)對(duì)各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素及列線圖模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:核分級(jí)為高級(jí)別、臨床存在可觸及腫塊、腫塊直徑≥2 cm、鉬靶表現(xiàn)為鈣化或腫塊伴鈣化預(yù)測(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)發(fā)生的AUC分別為0.719、0.647、0.686和0.589,列線圖預(yù)測(cè)模型的AUC為0.811(95%CI:0.752~0.870),較其他單項(xiàng)危險(xiǎn)因素具備更好的預(yù)測(cè)性能。

    圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

    3 討論

    DCISM以乳腺間質(zhì)中出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鏡下浸潤(rùn)灶且浸潤(rùn)灶最大徑≤1 mm為特征,當(dāng)存在多處微浸潤(rùn)灶時(shí),只計(jì)最大病灶[4]。DCISM約占所有導(dǎo)管內(nèi)癌的10%~20%,約占所有乳腺癌的1%[5],本資料DCISM患者占同期所有導(dǎo)管內(nèi)癌27.7%,略高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。和DCIS相比,DCISM更易觸及乳房腫塊,研究報(bào)道[6]19%~56.1%的DCISM可觸及乳房腫塊,本資料中82.3%的DCISM患者可觸及腫塊,52.8%的DCIS可觸及腫塊,DCISM臨床可觸及乳房腫塊比例更高(P<0.001)。研究發(fā)現(xiàn)[7]微浸潤(rùn)的發(fā)生與導(dǎo)管內(nèi)癌病灶的大小相關(guān),病灶越大伴發(fā)微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)越大。SILVERSTEIN等[8]報(bào)道208例導(dǎo)管內(nèi)癌患者,腫塊<0.5 cm、0.6~1.0 cm、1.1~2.0 cm、2.1~4.9 cm、>5 cm,出現(xiàn)微浸潤(rùn)的幾率分別為3%、6%、18%、17%、23%。本資料結(jié)果顯示,腫塊>2.0 cm時(shí),導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)的占比為67.7%,而DCIS占比僅為31.4%(P<0.001),提示腫塊越大,導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤(rùn)可能越大。導(dǎo)管內(nèi)癌鉬靶表現(xiàn)無(wú)特異性表現(xiàn),腫塊伴鈣化在DCISM更常見(jiàn),62例DCISM中,62.9%鉬靶發(fā)現(xiàn)鈣化,其中21%為腫塊伴鈣化;而159例DCIS中,44%鉬靶發(fā)現(xiàn)鈣化,其中10.7%為腫塊伴鈣化,無(wú)論是鈣化還是鈣化伴腫塊的占比,DCISM組均高于DCIS組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本組所有患者均行超聲檢查,46例(74.2%)DCISM超聲發(fā)現(xiàn)腫塊,106例(66.7%)DCIS超聲發(fā)現(xiàn)腫塊,DCISM組較DCIS組超聲更易發(fā)現(xiàn)腫塊。余科達(dá)等[9]報(bào)道DCISM或伴浸潤(rùn)者病灶更大,核分級(jí)更高;PADMORE等[10]報(bào)道核分級(jí)為高級(jí)別在DCISM中更常見(jiàn)。既往研究[6-7]發(fā)現(xiàn)DCISM中導(dǎo)管內(nèi)癌成分為粉刺型的比例明顯高于DCIS,認(rèn)為病理類型存在粉刺樣壞死是發(fā)生微浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素。本資料顯示,核分級(jí)為高級(jí)別者微浸潤(rùn)發(fā)生率明顯高于低級(jí)別和中級(jí)別者(P<0.001),提示核分級(jí)為高級(jí)別與微浸潤(rùn)的發(fā)生存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)[11]DCIS在腔面型乳腺癌比例高于DCISM,DCISM在三陰性型和HER-2陽(yáng)性型比例高于DCIS。有研究認(rèn)為[9]ER陰性腫瘤細(xì)胞在早期浸潤(rùn)起重要作用,與DCIS相比,DCISM的ER陽(yáng)性率更低,分別為69.9%和58.4%[11]。文獻(xiàn)報(bào)道[12]HER-2在DCISM中過(guò)表達(dá)為53.6%,高于DCIS;Ki-67指數(shù)與腫瘤增殖能力相關(guān),DCISM中Ki-67指數(shù)也高于DCIS。

    研究顯示高組織學(xué)分級(jí)[3]、腫瘤直徑大[13]、粉刺樣壞死[14]可能是導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素;也有研究認(rèn)為臨床可觸及腫塊與導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)相關(guān)[15];此外,分子生物學(xué)指標(biāo)ER、PR、HER-2、Ki-67可能與微浸潤(rùn)的發(fā)生有相關(guān)性[16]。本資料結(jié)果顯示,導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)因素包括:核分級(jí)為高級(jí)別、臨床可觸及腫塊、腫塊直徑≥2 cm、鉬靶表現(xiàn)為鈣化或腫塊伴鈣化,并建立基于這4項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型,列線圖預(yù)測(cè)模型與微浸潤(rùn)發(fā)生相關(guān),C-index指數(shù)為0.816,表明該列線圖模型是可以對(duì)導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效評(píng)估的預(yù)測(cè)系統(tǒng)。該模型ROC曲線下面積為0.811,預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。

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