血清CXCL12濃度對(duì)重型顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

蔡庸 莊耀坤 董曉巧* 杜權(quán) 沈良軍 裘申忠 鄭永科 俞文華

重型顱腦損傷（sTBI）作為一種嚴(yán)重的外傷形式，也是一種無(wú)菌性炎癥性疾?。?］。外周血C-反應(yīng)蛋白（CRP）濃度可較為準(zhǔn)確地反映其腦炎癥反應(yīng)程度［2］，而格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）常用于評(píng)價(jià)腦損傷的嚴(yán)重程度［3］。急性肺損傷（ALI）、外傷性腦梗死（PTCI）、急性創(chuàng)傷性凝血?。ˋTC）和急性進(jìn)展性出血性腦損傷（PHI）是sTBI患者住院期間常見(jiàn)的主要不良事件（MAE）［4］。MAE發(fā)生率較高可顯著增加sTBI患者住院期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)［4］。MAE的發(fā)生多與腦損傷程度及腦炎癥反應(yīng)劇烈程度相關(guān)［5］。CXCL12是一種新型趨化因子，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的遷移、生存和增生，也參與腦炎癥反應(yīng)過(guò)程［6］。研究認(rèn)為，血清CXCL12濃度與sTBI嚴(yán)重度和患者30 d死亡率顯著相關(guān)［7］。本文探討探討血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2月至2019年2月杭州市第一人民醫(yī)院、杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院和嵊州市人民醫(yī)院收治的腦外傷后6 h內(nèi)入院的成年單純性sTBI患者106例（sTBI組）。男63例，女43例；年齡18~78歲，中位年齡34（27~51）歲。致傷原因：車(chē)禍傷56例，砸傷24例，摔傷18例，其他8例。入院時(shí)GCS評(píng)分3~8分，中位數(shù)6（4~7）分。影像學(xué)表現(xiàn)：硬膜外血腫31例，硬膜下血腫38例，腦內(nèi)血腫28例，顱底骨折29例，顱蓋骨骨折46例，廣泛性腦挫裂傷37例，顱內(nèi)靜脈竇損傷13例，蛛網(wǎng)膜下腔出血68例，環(huán)池消失36例，瞳孔散大33例，中線移位（>5 mm）52例。外傷后24 h內(nèi)手術(shù)治療68例。住院期間死亡19例，ALI 25例，PTCI 15例，ATC 38例，PHI 30例。對(duì)照組來(lái)源于2018年2月至2019年2月嵊州市人民醫(yī)院健康體檢者106例。男60例，女46例；年齡21~72歲，中位年齡37（29~53）歲。sTBI組與對(duì)照組年齡和性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有研究對(duì)象均排除肺炎、支氣管炎、哮喘、冠心病、尿毒癥、惡性腫瘤、高血壓和糖尿病等無(wú)菌性或有菌性炎癥性疾病或使用免疫抑制劑和調(diào)節(jié)劑。

1.2 方法 CXCL12和CRP測(cè)定：采集對(duì)照組體檢時(shí)和sTBI組入院時(shí)靜脈血2 ml，血樣本離心后取血清于-70 ℃保存待檢，采用美國(guó)RD公司提供的人類(lèi)血清CXCL12和CRP ELISA試劑盒檢測(cè)血清CXCL12和CRP濃度。ATC診斷至少符合以下一項(xiàng)：（1）活化部分凝血活酶時(shí)間>40 s；（2）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.2；（3）血小板計(jì)數(shù)<120×109/L［8］。PHI是指經(jīng)過(guò)再次頭顱CT掃描或者手術(shù)證實(shí)，于傷后首次頭顱CT掃描所顯示的血腫或腦挫傷等出血性病灶的擴(kuò)大或新出現(xiàn)的出血性病灶［9］。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸頻數(shù)和（或）呼吸窘迫，胸部X線檢查顯示雙肺浸潤(rùn)陰影，肺毛細(xì)血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能排除心源性肺水腫，血氧分壓/吸氧濃度的比值≤300 mmHg時(shí)，可診斷為ALI［10］。PTCI為≥2次頭顱CT顯示血管支配區(qū)的低信號(hào)影，且排除腦水腫［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)檢驗(yàn)顯示計(jì)量資料為非正態(tài)分布，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以M（Q1，Q3）和n（%）表示，組間比較分別采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)分析血清CXCL12濃度與入院時(shí)GCS評(píng)分和血清CRP濃度的關(guān)系，構(gòu)建二分類(lèi)Logistic回歸模型分析血清CXCL12濃度是否與sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI的發(fā)生存在獨(dú)立相關(guān)性，采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用Z檢驗(yàn)比較曲線下面積（AUC）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sTBI組患者各亞組血清CXCL12濃度比較 sTBI組住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI或PHI患者血清CXCL12濃度均較組內(nèi)其余患者顯著升高（均P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 sTBI患者各亞組血清CXCL12濃度比較（ng/ml）

2.2 sTBI組和對(duì)照組血清CXCL12濃度比較 sTBI組血清CXCL12濃度5.9~23.6 ng/ml，中位數(shù)13.0（8.0，17.2）ng/ml；對(duì)照組血清CXCL12濃度0.7~3.8 ng/ml，中位數(shù)1.7（1.3，2.0）ng/ml。sTBI組血清CXCL12濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-8.937，P<0.01）。

2.3 sTBI組患者血清CXCL12濃度的相關(guān)性分析 血清CXCL12濃度與入院時(shí)GCS評(píng)分和血清CRP濃度呈顯著相關(guān)性（r=-0.664、0.498，P<0.01）。

2.4 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關(guān)分析 見(jiàn)表2。

表2 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關(guān)分析

2.5 sTBI患者血清CXCL12濃度對(duì)住院期間主要不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 見(jiàn)表3。

表3 sTBI患者血清CXCL12濃度對(duì)住院期間主要不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

sTBI是一種預(yù)后極差的外傷形式，住院期間死亡率約20%。雖然各類(lèi)文獻(xiàn)對(duì)ALI、ATC、PHI和PTCI定義有所不同，但其發(fā)生率基本維持在25%、40%、30%和15%左右。本資料中sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI的比例是17.9%、23.6%、35.8%、28.3%、14.2%，與既往研究報(bào)道結(jié)果［4-5］基本一致。ALI、ATC、PHI和PTCI等住院期間MAE的發(fā)生可增加sTBI患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)［4］，因此早期預(yù)測(cè)MAE的發(fā)生從而及時(shí)做出臨床處理對(duì)提高sTBI的預(yù)后有重要意義。雖然炎癥反應(yīng)機(jī)制是否參與這些MAE尚不明確，但MAE的發(fā)生往往伴有腦炎癥反應(yīng)的加?。?］；因此，充分詮釋MAE相關(guān)的腦炎癥反應(yīng)機(jī)制從而尋找與之相關(guān)的生化標(biāo)志物對(duì)提高M(jìn)AE的檢出率具有重要臨床意義。

CXCL12作為一種趨化因子，通過(guò)與CXC受體4結(jié)合參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)［12］。但CXCL12在腦以外的組織也可表達(dá)［13］，因此肝腎脾等其他器官的損傷也可能影響外周血CXCL12濃度。本資料中單純性sTBI是指除顱腦位置以外的其他外傷部位的損傷嚴(yán)重度評(píng)分<9分［14］。選擇單純性sTBI患者作為研究對(duì)象也正是為了消除其他器官或部位損傷對(duì)外周血CXCL12濃度的影響。同時(shí)，由于青少年和成年人有生理功能的區(qū)別，從而可能影響外周血CXCL12濃度，而外傷至入院時(shí)間也是影響CXCL12濃度的重要因素之一。因此，本研究?jī)H選擇外傷后6 h內(nèi)入院的成年單純性sTBI患者作為研究對(duì)象，從而避免這些因素對(duì)血清CXCL12濃度的影響。本資料結(jié)果顯示，sTBI患者血清CXCL12濃度比對(duì)照組顯著升高。同時(shí)，sTBI患者血清CXCL12濃度與血清CRP濃度呈正相關(guān)性。提示，CXCL12可能參與外傷性腦損傷的腦炎癥反應(yīng)過(guò)程。大鼠腦外傷實(shí)驗(yàn)顯示，CXCL12聯(lián)合CXC受體4能夠抑制caspase-3通路，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受凋亡［15］。因此，CXCL12可能具有神經(jīng)功能保護(hù)作用，但結(jié)論尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

已有研究提示，血清CXCL12濃度與腦梗死、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血和sTBI的嚴(yán)重度是密切相關(guān)的［16-17］。本研究也發(fā)現(xiàn)血清CXCL12濃度與sTBI患者GCS評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)性。因此，血清CXCL12濃度可能可以用于臨床評(píng)價(jià)腦損傷的嚴(yán)重度。血清CXCL12濃度升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)腦梗死和動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血長(zhǎng)期神經(jīng)功能不良預(yù)后，也是sTBI患者30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［16-17］。本研究顯示，住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI患者的血清CXCL12濃度升高尤其顯著。由于年齡、性別、瞳孔散大、環(huán)池消失、中線移位>5 mm和入院時(shí)GCS評(píng)分對(duì)sTBI患者的預(yù)后或血清CXCL12濃度有影響，其固然成為混淆因素。通過(guò)多因素分析調(diào)整這些混淆因素以后仍發(fā)現(xiàn)血清CXCL12濃度是sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，在ROC曲線下，血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且其預(yù)測(cè)能力與GCS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，血清CXCL12濃度有助于評(píng)價(jià)sTBI嚴(yán)重度和預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。