Noonan綜合征合并先天性心臟病及房性心律失常一例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

束文娟，黎 璇，丁粵粵，陳 燁，王 波，嚴(yán)文華，呂海濤，孫 凌，黃 潔

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215025）

Noonan綜合征（Noonan syndrome, NS）是一種先天性疾病，大多數(shù)病例為散發(fā)性，為常染色體顯性遺傳，基因突變是基本的病因。本文旨在通過1 例臨床病例介紹及其基因突變結(jié)果，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，為基因型和表型的相關(guān)性提供更多信息。

1 臨床資料

患兒女，四川開江人，2009年12月9日出生，1歲余時體檢發(fā)現(xiàn)心臟雜音，心臟彩超提示房間隔缺損15.9 mm，于4 歲時再次復(fù)查心臟彩超房間隔缺損18.8 mm，室間隔及左室肌增厚。于是行房間隔缺損外科修補術(shù)。術(shù)后第21天至3個月期間反復(fù)發(fā)作4 次房性心律失常（房性早搏，房性心動過速）（見圖1，圖2），口服“美托洛爾、地高辛”控制，此后未再發(fā)。長期卡托普利、美托洛爾口服。查體發(fā)現(xiàn)患兒身材矮小，體重低于同年齡30%標(biāo)準(zhǔn)差，頭發(fā)稀疏卷曲，前額寬大突出，高額弓，眼距寬，雙側(cè)眼裂向外下略傾斜，短鼻，鼻根寬，鼻尖飽滿，上唇飽滿呈噘嘴樣，蹼頸，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)外翻。近期心臟彩超示房間隔缺損修補術(shù)后改變，室間隔及左室肌增厚，左室舒張功能下降，心律不齊（EF 75%）。家長因經(jīng)濟(jì)原因至近期才行基因檢查，患兒及其父母親簽署知情同意書后，均抽取外周血標(biāo)本行基因檢測，結(jié)果提示患兒攜帶RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）雜合變異，經(jīng)Sanger測序驗證，未在受檢者父母外周血中檢出，因此可能為新生變異。

圖1 24 h動態(tài)心電圖顯示房性心動過速Fig.1 Holter indicates atrial tachycadia

圖2 患兒12導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示房性心律失常Fig.2 ECG indicates atrial arrhythmia

2 討論

NS是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，突變涉及Ras/MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)病率達(dá)1/1 000～1/2 500[1]，最常見的四種基因為PTPN11（50%），SOS1（20%），RAF1（15%），KRAS（5%）[2]，發(fā)病率無種族及性別差異[3]。NS臨床表型復(fù)雜，可累及多系統(tǒng)，包括特殊面容：巨顱、頭發(fā)卷曲、眼瞼下垂、突眼、眼距增寬、弱視、鼻梁塌、耳廓低位、鄂弓深、小下頜、齒異常、頸蹼、后發(fā)際低等；骨骼畸形：雞胸，漏斗胸，脊柱側(cè)彎，肘外翻等；發(fā)育遲緩，學(xué)習(xí)困難，身材矮小，腎臟異常，淋巴管畸形和凝血功能障礙[4]，合并心血管畸形者超過80%，以肺動脈狹窄和肥厚性心肌病最為常見，其次為房間隔缺損，合并肥厚性心肌病患者約占20%[1]，心電圖表現(xiàn)為電軸左偏，左心前區(qū)R/S比異常，Q波異常，但合并心律失常少有報道。

Ras/MAPK通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及細(xì)胞生長、分化和衰老。RAF1編碼RAF1蛋白，該蛋白是Ras的下游產(chǎn)物，向下游MEK和ERK發(fā)出信號，增強(qiáng)MEK-ERK信號傳導(dǎo)[5]。RAF1由三個保守區(qū)（conserved region, CR）或結(jié)構(gòu)域（CR1、CR2和CR3）組成。CR1（殘基61-192）由外顯子2-7編碼，包含Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域。CR2（殘基251-266）由外顯子7編碼，作為調(diào)節(jié)性磷酸化位點而起作用，并且與包括殘基Arg256、Ser257、Ser259和Pro261的14-3-3蛋白相關(guān)。CR3（殘基333-625）由第10-17外顯子編碼，與14-3-3蛋白相互作用并編碼激活片段[6]。79%的RAF1基因突變發(fā)生在CR2結(jié)構(gòu)域，RAF1基因突變常見的臨床表現(xiàn)是多痣、頭顱增大，膀胱畸形、肥厚性心肌病和身材矮小，95%合并肥厚性心肌病[7]，因RAF1的CR2結(jié)構(gòu)域中基因變異與NS中的肥厚性心肌病相關(guān)，本例報道患兒攜帶RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）雜合變異正是位于CR2區(qū)，臨床表現(xiàn)有心肌肥厚、身材矮小，前額寬大突出，但未見多痣和頭顱增大。RAF1基因突變更容易發(fā)生心臟畸形，除肥厚性心肌病外，房間隔缺損和室間隔缺損也較PTPN11，SOS1、KRAS等基因突變常見，而肺動脈狹窄較少見，而本例報道患兒正是合并房間隔缺損。此外，RAS-MAPK信號傳導(dǎo)途徑的激活還是癌癥發(fā)展的主要貢獻(xiàn)者之一，因此RAS相關(guān)基因突變病人患腫瘤的風(fēng)險增加。NS也與惡性腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)，患者具有血液惡性腫瘤的傾向，包括幼年單核細(xì)胞白血病[8]，以及罕見的骨髓增生性疾病[9]。此外，還有幾種實體腫瘤與NS有關(guān)[10]，然而報道的NS中癌癥的患病率相對其余RAS基因突變疾病低[11]。而本例患兒暫無并發(fā)腫瘤。

N S合并房性心律失常罕見報道，僅在Kobayashi等[12]報道的15 例NS病人中發(fā)現(xiàn)1 例房性心律失?；純?，同時伴有喂養(yǎng)困難和室間隔缺損。該患兒同樣為RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）變異。而本例報道患兒房間隔缺損外科修補術(shù)后出現(xiàn)房性心動過速。有文獻(xiàn)報道房間隔缺損患兒因左向右分流，容量負(fù)荷增加，心肌重構(gòu)、右房過度伸展等因素均可引發(fā)心房的電活動異常，房性心律失常發(fā)生較常見，關(guān)閉房間隔缺損可降低房性心律失常的患病率[13]。也有學(xué)者提出外科手術(shù)后，心房切開部位和房間隔缺損貼片的邊界可能出現(xiàn)折返性心房內(nèi)回路[14]，或手術(shù)局部刺激、器械炎癥及手術(shù)瘢痕形成而引起術(shù)后房性心律失常[15]。手術(shù)局部刺激或器械炎癥引起房性心律失常多出現(xiàn)在術(shù)后極早期，大部分能自行恢復(fù)，患兒房性心律失常系術(shù)后21 d才出現(xiàn)，故而認(rèn)為與此點有關(guān)的可能性不大。而心房切開部位和房間隔缺損貼片的邊界出現(xiàn)折返性心房內(nèi)回路及手術(shù)瘢痕引起房性心律失常多反復(fù)發(fā)作，自愈可能性低，本例患兒術(shù)后3 個月后未再發(fā)生房性心律失常，故而認(rèn)為患兒房性心律失常與手術(shù)關(guān)系不大。同時，本例患兒術(shù)前無心律失常，術(shù)后出現(xiàn)心律失常，也不符合房間隔缺損血流動力學(xué)改變引起房性心律失常。因此，我們認(rèn)為，本例患兒房性心律失?？赡芘cRAF1基因c.770C＞T（p.S257L）變異有關(guān)。

綜上所述，NS是由一種RAS-MAPK信號傳導(dǎo)基因突變引起的疾病，多伴有不同嚴(yán)重程度的心血管疾病，本例患兒表現(xiàn)為房間隔缺損、房性心動過速和肥厚性心肌病，為我們提供了有關(guān)RAF1突變與臨床表型之間基因型-表型相關(guān)性的更多信息。