不同濃度和給藥頻次的低濃度阿托品滴眼液控制兒童近視進展療效比較

覃建 呂勇 魏麗 張俊杰 趙兵新 符愛存

1河南省人民醫(yī)院眼科 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科研究所 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450003；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科 450052

近視是全球范圍內(nèi)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，預(yù)計2050年全球近視患病人口將達到47.58億[1]。2018年全國近視調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國兒童青少年總體近視率為53.6%，且呈現(xiàn)發(fā)病低齡化、重度化、進展快的趨勢[2]。近視已是影響中國兒童青少年眼健康的主要原因，造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和社會問題，高度近視所致眼底病變也日益成為中國不可逆性致盲眼病的主要原因[3-4]。因此采取有效措施降低近視發(fā)病率、減緩其發(fā)展速度、預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，已成為兒童眼保健工作的重要內(nèi)容。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的控制兒童近視進展的主要方式有不同濃度阿托品滴眼液、角膜塑形術(shù)、周邊離焦框架眼鏡或角膜接觸鏡、雙光棱鏡等[5-13]。新加坡、美國、中國等國家和地區(qū)不同濃度的阿托品滴眼液控制兒童近視進展的研究結(jié)果顯示，阿托品滴眼液濃度越高，近視控制效果越好，但同時畏光、視近模糊等不良反應(yīng)也更明顯[5-10,14]。Chia等[5]觀察不同濃度的阿托品滴眼液連續(xù)點眼2年后的停藥反彈效應(yīng)，結(jié)果顯示0.01%組停藥反彈率明顯低于0.1%組和0.5%組。目前臨床上多采用0.01%阿托品滴眼液控制兒童近視進展[14]，但最新研究顯示質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于0.05%的阿托品滴眼液所產(chǎn)生的不適癥狀程度均在可接受范圍內(nèi)[8]。本課題組前期研究顯示，0.02%阿托品滴眼液每日點眼1次控制兒童近視進展的效果優(yōu)于0.01%阿托品滴眼液，且2種濃度的不良反應(yīng)基本一致[15]。阿托品滴眼液用于控制兒童近視進展需要長期持續(xù)使用，用藥依從性直接影響藥物的療效，目前臨床上普遍采用每日1次的給藥頻次。研究顯示，約有35%的近視兒童缺乏良好的阿托品用藥依從性[16]。如果能降低阿托品使用頻次，同時維持其療效，將對臨床用藥指導(dǎo)產(chǎn)生積極意義。本研究比較0.02%阿托品滴眼液隔日點眼1次和0.01%阿托品滴眼液每日點眼1次對兒童近視的控制效果和不良反應(yīng)的差異，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機對照臨床試驗方法，納入2016年6月至2017年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和河南省立眼科醫(yī)院就診的漢族近視性屈光不正兒童231例，受試者均配戴近視全矯正單光框架眼鏡。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～14歲；(2)雙眼近視等效球鏡度(spherical equivalent refraction，SER)為-0.75～-6.0 D，散光度<2.00 D；(3)最佳矯正視力(LogMAR)≦0.1；(4)雙眼SER差值<1.00 D；(5)眼壓為10～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對阿托品滴眼液有變態(tài)反應(yīng)或不耐受者；(2)曾因防控近視長期使用過低濃度阿托品滴眼液、硬性透氣角膜接觸鏡或角膜塑形鏡者；(3)無法保證定期隨訪者；(4)有其他眼病、眼部手術(shù)史和外傷史者；(5)有其他全身系統(tǒng)性疾病者。采用隨機數(shù)表法將受試者隨機分為0.02%阿托品組110例和0.01%阿托品組121例。研究過程中0.02%阿托品組舍棄18例，占16.4%，其中6例失訪，7例因擔(dān)心不良反應(yīng)自行停藥，4例未按時復(fù)查，1例因畏光不適自行停藥，最終92例完成1年隨訪。0.01%阿托品組舍棄20例，占16.5%，其中9例失訪，7例因擔(dān)心副作用自行停藥，2例未按時復(fù)查，2例因畏光不適自行停藥，最終101例完成1年隨訪。所有受試者均取右眼數(shù)據(jù)納入分析。2個組受試者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批文號：2016-35)，并在國家臨床試驗注冊中心注冊(注冊號碼：ChiCTR-IPD-16008844)。所有受試者及其監(jiān)護人均了解研究目的并簽署知情同意書。

表1 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組干預(yù)前基線特征比較

1.2 方法

1.2.1試驗藥物配制 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的阿托品滴眼液由河南省立眼科醫(yī)院藥物研究室專業(yè)藥師配制。將硫酸阿托品粉末置于超凈工作臺，用生理鹽水將硫酸阿托品配制成0.01%和0.02%阿托品滴眼液，調(diào)節(jié)pH值為5.4～5.6，添加羥苯乙酯防腐劑，裝入3 ml滴眼液瓶中，于15～25 ℃避光保存，開瓶后1個月丟棄。

1.2.2受試者用藥前眼科檢查 采用IOL-Master 500(德國Carl Zeiss公司)測量眼軸長度(axial length，AL)、前房深度(anterior chamber depth，ACD)、角膜曲率。采用AR-1電腦驗光儀(日本NIDEK公司)測量瞳孔直徑(pupil diameter，PD)，測量時受試者完全放松，裸眼狀態(tài)下室內(nèi)適應(yīng)5 min，受檢眼平面的光照度值在300～310 lx；采用TX-10非接觸眼壓計(日本Canon公司)測量眼壓；采用移近法測量單眼調(diào)節(jié)幅度(amplitude of accommodation，AMP)。采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液每10 min點眼1次，共4次，麻痹睫狀肌40 min后，采用AR-1自動電腦驗光儀進行客觀驗光，再行檢影驗光和主覺驗光，遵循最佳視力的最高正鏡原則獲得球鏡度和柱鏡度，計算SER=球鏡+柱鏡/2。以上檢查均由同一固定的相應(yīng)技術(shù)人員完成。

1.2.3不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)阿托品滴眼液用藥方法 所有滴眼液由同一位不參與輔助檢查的藥師保管和發(fā)放。受試者由監(jiān)護人領(lǐng)取滴眼液。0.02%阿托品組采用隔日點眼方案，0.01%阿托品組采用每日點眼方案。2個組均為晚上睡前雙眼點眼1次，1滴/次，共持續(xù)點眼1年。

1.2.4評價指標(biāo)及隨訪 分別于用藥1、4、8、12個月復(fù)查，觀察指標(biāo)包括視力、眼壓、PD、AMP、SER和AL。SER、AL、PD和AMP的變化量為用藥后1年與用藥前數(shù)值的差值。所有隨訪檢查均在上午進行。每次復(fù)查后發(fā)放新配制的供下一階段使用的滴眼液。

1.2.5不良反應(yīng)觀察和評估 在簽署知情同意書時，向受試兒童及其監(jiān)護人詳細(xì)解釋可能出現(xiàn)的局部或全身不良反應(yīng)，并告知應(yīng)對措施。每次隨訪時以問卷調(diào)查表的形式詢問受試者(監(jiān)護人協(xié)助)自上一次復(fù)查期間總的不良反應(yīng)情況并記錄。眼部不良反應(yīng)問卷調(diào)查表包括以下3個方面：(1)有無畏光(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及哪種情況下畏光(無、室內(nèi)正常光、日常戶外光、明亮太陽光)和持續(xù)時間；(2)有無視近閱讀模糊(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及嚴(yán)重程度(無、輕度、中度、重度)及持續(xù)時間；(3)有無眼癢、眼脹或其他不適(從不、偶爾、經(jīng)常、總是)及嚴(yán)重程度(無、輕度、中度、重度)和持續(xù)時間。全身不良反應(yīng)觀察內(nèi)容包括有無心動過速、口鼻咽喉干燥、發(fā)熱、面部潮紅等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用易侕統(tǒng)計軟件(http://www.empowerstats.com)進行統(tǒng)計分析。計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗證實呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。2個組受試者用藥前后不同時間點SER和AL等參數(shù)差異比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，2個組間性別構(gòu)成、雙親近視率差異比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個組受試者用藥前后SER變化比較

用藥前后SER總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=252.125，P<0.001)，各組用藥1年SER均高于用藥前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組SER變化量分別為(-0.46±0.49)D和(-0.48±0.46)D，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.875，P=0.383)(表2)。

表2 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后SER比較(mean±SD，D)

2.2 2個組受試者用藥前后AL變化比較

用藥前后AL總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=630.173，P<0.001)，2個組用藥后AL均較用藥前增長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組AL變化量分別為(0.38±0.21)mm和(0.39±0.19)mm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.472，P=0.143)(表3)。

表3 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后AL比較(mean±SD，mm)

2.3 2個組受試者用藥前后眼壓、ACD、AMP及PD比較

0.02%阿托品組與0.01%阿托品組用藥前后眼壓及ACD總體比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表4)。用藥前后AMP和PD比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(AMP：F時間=9.898，P=0.007；PD：F時間=312.573，P<0.001)，各組用藥1年AMP均較用藥前下降，PD均較用藥前擴大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；各組間AMP和PD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(AMP：F組別=0.634，P=0.472；PD：F組別=3.431，P=0.088)(表5，6)。0.02%阿托品組與0.01%阿托品組AMP變化量分別為(-1.49±0.29)D和(-1.61±0.26)D；PD變化量分別為(0.72±0.44)mm和(0.70±0.40)mm，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表4 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后眼壓及ACD比較(mean±SD)

表5 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥后1年AMP比較(mean±SD，D)

2.4 各組用藥后相關(guān)不良反應(yīng)

用藥后1個月，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組分別有19.1%(21/110)和20.7%(25/121)的患眼表現(xiàn)出畏強光，但在室內(nèi)正常光和日常戶外光下無不適，在戶外活動時配戴太陽鏡或遮陽帽均能緩解。0.02%阿托品組在用藥后1、4、5個月分別有7、4和1眼畏光癥狀消失；0.01%阿托品組在用藥后1、4、6個月分別有4、6和3眼畏強光癥狀消失；其余患眼畏強光癥狀在后續(xù)隨訪過程中稍有緩解，但并未完全消失。在用藥后1個月的隨訪過程中無新的受試者出現(xiàn)畏光癥狀。0.02%阿托品組和0.01%阿托品組患眼在用藥1個月內(nèi)分別有4.5%(5/110)和5.0%(6/121)的患眼出現(xiàn)輕度的視近閱讀模糊，持續(xù)2～4周后癥狀逐漸消失。0.01%阿托品組中1例受試者在用藥后1個月出現(xiàn)輕微變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為晨起眼癢、眼腫，停藥后2 d自行消失。無受試者出現(xiàn)其他眼部及全身不適癥狀。

表6 0.02%阿托品組和0.01%阿托品組用藥前后PD比較(mean±SD，mm)

3 討論

阿托品為非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑，是控制近視進展的有效藥物[12]。研究認(rèn)為阿托品主要通過作用于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜上的M1和M4受體來減緩眼球的生長速度從而抑制近視增長[17]。阿托品滴眼液控制近視進展的療效和不良反應(yīng)與其濃度有關(guān)[5,8,18-19]。Chia等[20]使用不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的阿托品滴眼液每日點眼，隨訪5年結(jié)果顯示，0.5%、0.1%和0.01%阿托品用藥組受試者SER分別進展-1.98、-1.83和-1.38 D，而安慰劑對照組(ATOM1[6])近視受試者在2.5年時SER已經(jīng)進展達-1.40 D；其研究顯示0.01%阿托品滴眼液控制近視進展的效果最佳，停藥反彈效應(yīng)和不良反應(yīng)最弱，由此奠定了0.01%阿托品滴眼液每日1次控制近視進展的臨床基礎(chǔ)。Yam等[8]和Fang等[9]研究顯示，0.025%阿托品滴眼液每日點眼1次能顯著減緩近視進展和AL增長。Cooper等[19]觀察12例年齡8～16歲SER為+0.75～+1.75 D的兒童使用0.012%、0.025%和0.05%阿托品滴眼液的不良反應(yīng)，以用藥后AMP不低于5 D、瞳孔擴張小于3 mm、僅出現(xiàn)輕微視近模糊和畏光為可接受的舒適度判斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)阿托品滴眼液適宜濃度為0.012%～0.025%，推測0.02%阿托品滴眼液是不引起明顯調(diào)節(jié)麻痹和瞳孔擴大的最高濃度。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，0.02%阿托品滴眼液每日點眼1次，SER進展速度為-0.44 D/年，AL增長速度為0.35 mm/年[15]。綜合各方面的研究成果，本研究觀察0.02%阿托品滴眼液改變給藥頻次后的臨床療效和不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品組和0.01%阿托品組1年SER分別平均進展-0.46 D和-0.48 D，AL分別增加0.38 mm和0.39 mm，2個組控制兒童近視進展的效果一致；與ATOM2[5]研究中0.01%阿托品滴眼液每日點眼1次，SER每年進展-0.43 D、AL每年增加0.24 mm的結(jié)果較為接近；明顯低于本課題組前期與本研究基線數(shù)據(jù)匹配的僅配戴單光框架眼鏡近視兒童SER進展程度(-0.70 D/年)和AL增加量(0.62 mm/年)[10]；同時也低于中國臺灣地區(qū)[21]和新加坡[22]配戴框架眼鏡近視兒童的SER進展程度(-0.93 D/年和-0.76 D/年)。Clark等[7]對美國6～15歲近視兒童進行研究發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液每日點眼1次的近視兒童每年SER平均進展-0.10 D，與本研究存在較大差異。分析差異較大的原因可能為其主要采用非睫狀肌麻痹驗光，屈光度測量可能存在誤差；同時納入樣本量較小，僅28例，且71%(20/28)為非亞裔人群；納入兒童的SER范圍為-0.25～-0.75 D，用藥后部分兒童產(chǎn)生“遠(yuǎn)視漂移”[9，23]。本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品滴眼液隔日點眼1次與0.01%阿托品滴眼液每日點眼1次控制兒童近視進展的效果和不良反應(yīng)一致，但0.02%阿托品組的用藥次數(shù)減少了一半。

給藥時間和頻次是影響患者依從性的重要因素[24]。李維娜等[25]對青光眼患者的研究顯示，簡化用藥方案，減少點藥頻次，能有效提高患者的依從性。在保證有效治療效果，同時不引起更多不良反應(yīng)的前提下，本研究嘗試性探索了0.02%阿托品滴眼液隔日點眼1次的用藥方式，具有積極的臨床意義。

低濃度阿托品滴眼液的眼部不良反應(yīng)主要是對虹膜括約肌和睫狀肌的麻痹作用所致的PD增大和AMP降低，表現(xiàn)為畏光、視近困難等，偶爾可能出現(xiàn)眼部變態(tài)反應(yīng)和其他刺激癥狀，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性[5,8,26]。LAMP研究顯示0.05%阿托品滴眼液不良反應(yīng)發(fā)生率與0.01%阿托品滴眼液無明顯差異，且AMP、PD僅在用藥早期變化明顯，后期趨于穩(wěn)定[8]。鐘梅等[27]對近視兒童分別采用0.02%和0.01%阿托品滴眼液每日點眼1次，2個組AMP在用藥4個月時略下降，8個月和12個月時呈輕微回升趨勢，但仍低于初始狀態(tài)；PD在用藥4個月時增大，之后保持穩(wěn)定，2個組不良反應(yīng)的發(fā)生率一致。本研究2個組復(fù)查時間均是阿托品滴眼液點眼的次日上午，以了解不良反應(yīng)的最大程度，2個組受試者用藥后1年AMP和PD的變化趨勢基本一致且程度較輕。由于AMP和PD變化引起的眼部不適癥狀在用藥初期(1個月內(nèi))即表現(xiàn)出來。2個組出現(xiàn)畏光癥狀的比例接近，僅在戶外明亮的陽光下畏光，通過配戴太陽鏡或遮陽帽均能有效緩解。隨著用藥時間延長，部分患者畏光癥狀消失，其余患者畏光癥狀均不同程度緩解。推測是由于后期PD趨向穩(wěn)定，機體對藥物的耐受和自身代償機制[28]而表現(xiàn)出癥狀減輕。本研究中2個組分別有4.5%和5.0%的受試者出現(xiàn)持續(xù)時間不超過1個月的輕度視近閱讀模糊，均能自然緩解，提示研究所用的低濃度阿托品滴眼液不會對受試者的生活和學(xué)習(xí)造成顯著影響。

本研究結(jié)果顯示，0.02%阿托品滴眼液隔日1次和0.01%阿托品滴眼液每日1次的干預(yù)方式對于中國大陸近視兒童近視進展控制方面能達到基本一致的效果，長期使用均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。當(dāng)前仍缺乏在眼部的藥理學(xué)試驗證據(jù)指導(dǎo)下的用藥劑量和頻次個性化的循證依據(jù)，本研究能為臨床實踐中根據(jù)兒童和家庭情況個性化選擇有效的藥物濃度和相對應(yīng)給藥頻次提供科學(xué)參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝河南省人民醫(yī)院 河南省眼科研究所明帥老師為本文提供部分統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)