鹽酸利多卡因眼用凝膠眼表麻醉的有效性及安全性評(píng)估
——多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)

趙晶 趙明威 姚濤 崔紅平 王勇 金學(xué)民 韓琪 劉芳 李秋明 陳雪藝0 戴虹

1北京醫(yī)院眼科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 100730；2北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科 100044；3沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院 110034；4上海市東方醫(yī)院眼科 200120；5武漢愛(ài)爾眼科醫(yī)院 430060；6河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院，鄭州 450003；7天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院眼科 300052；8上海市第十人民醫(yī)院眼科 200072；9鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科 450052；10新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830054

近年來(lái)，隨著眼科手術(shù)技術(shù)及設(shè)備的快速進(jìn)步，眼表麻醉劑的應(yīng)用也日趨廣泛，實(shí)施眼表麻醉的手術(shù)方式和麻醉藥物的劑型逐漸改善。相較于全身麻醉或無(wú)麻醉的手術(shù)過(guò)程而言，表面麻醉法可顯著縮短眼科手術(shù)所用時(shí)間，提高手術(shù)的安全性。與球后、球周、筋膜囊下注射麻醉等阻滯麻醉的給藥方式相比，表面麻醉作為無(wú)創(chuàng)給藥方式，消除了患者對(duì)麻醉操作的恐懼心理，也降低了注射給藥方式對(duì)患者眼球的刺激和組織損傷風(fēng)險(xiǎn)[1]。局部麻醉藥的主要作用機(jī)制是阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性Na+通道，使痛覺(jué)的傳導(dǎo)受到阻滯，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。局部麻醉藥物包括酯類和酰胺類2種，其中酰胺類藥物不易引起變態(tài)反應(yīng)，常用藥物包括鹽酸丁卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。局部麻醉藥是耳鼻喉、口腔、泌尿系統(tǒng)和眼表等相關(guān)手術(shù)常用藥物，但由于這些部位的黏膜分泌唾液、尿液和淚液等，易對(duì)局部麻醉藥物產(chǎn)生稀釋或沖刷作用，影響麻醉效果。凝膠制劑具有一定的黏性，能夠增加藥物與黏膜的接觸時(shí)間，改善麻醉效果[2-4]。有研究表明，質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%利多卡因眼用凝膠用于白內(nèi)障手術(shù)的麻醉效果強(qiáng)于鹽酸利多卡因滴眼液[5-7]。目前國(guó)外也存在適應(yīng)證外使用2%利多卡因凝膠進(jìn)行眼表麻醉者，且取得了較好的臨床結(jié)果[8-10]，但國(guó)內(nèi)對(duì)鹽酸利多卡因眼用凝膠的應(yīng)用及其療效和安全性評(píng)價(jià)報(bào)道較少。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)方法，評(píng)估質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠在眼科手術(shù)中表面麻醉的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1一般資料 采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)方法，于2018年8月至2019年4月在中國(guó)10個(gè)眼科臨床分中心進(jìn)行鹽酸利多卡因眼用凝膠用于眼表麻醉的有效性和安全性評(píng)價(jià)，包括北京醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院、上海市東方醫(yī)院、上海市第十人民醫(yī)院、河南省立眼科醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、武漢愛(ài)爾眼科醫(yī)院。樣本量計(jì)算參考原始研究的臨床試驗(yàn)結(jié)果，采用差異性設(shè)計(jì)預(yù)估每組病例數(shù)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定進(jìn)行。按照統(tǒng)一的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和流程，共納入擬行眼科手術(shù)的220例患者的術(shù)眼對(duì)側(cè)眼220眼，其中沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院納入40例40眼，其他分中心分別納入20例20眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲(含18歲和75歲)，性別不限；(2)擬行眼科手術(shù)且有眼部表面麻醉需求；(3)能夠?qū)μ弁催M(jìn)行正常反應(yīng)；(4)依從性好，自愿在3 h內(nèi)接受回訪并完成臨床觀察；(5)自愿簽署受試者知情同意書，并能按照方案要求進(jìn)行試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有鹽酸利多卡因變態(tài)反應(yīng)史者；(2)入組前14 d內(nèi)受試眼曾接受過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射或使用任何抗青光眼類藥物、局部抗炎類藥物、抗感染藥物者，以及使用過(guò)影響眼部表面麻醉效果評(píng)價(jià)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗抑郁等藥物者；(3)入組前4周內(nèi)受試眼接受過(guò)眼球后麻醉、玻璃體或視網(wǎng)膜手術(shù)者；(4)受試眼需淚管淚點(diǎn)放置術(shù)/淚管栓塞術(shù)者，及入組前有6個(gè)月及以上佩戴或試驗(yàn)期間需佩戴各類角膜接觸鏡者；(5)入組前受試眼存在結(jié)膜外傷、結(jié)膜松弛或既往有角膜屈光手術(shù)史，以及在完成最終研究評(píng)價(jià)前受試眼計(jì)劃有其他眼科操作者；(6)受試眼角膜熒光素染色評(píng)分>1分者；(7)入組前受試眼有各類活動(dòng)性眼部炎癥或各類既往疾病(如皰疹性眼病等)使眼部淺表感覺(jué)改變，以及合并面部神經(jīng)麻痹等疾病者；(8)懷孕或哺乳期女性，以及試驗(yàn)期間無(wú)法采取有效避孕措施或有生育計(jì)劃者；(9)入組前30 d內(nèi)參與其他藥物或器械臨床研究者；(10)存在研究者認(rèn)為不適合參加本研究的其他情況者。本研究方案經(jīng)各研究分中心機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)，實(shí)施過(guò)程中嚴(yán)格遵從我國(guó)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。所有受試者均了解本研究方法和目的，進(jìn)入研究隊(duì)列前均自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)北京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：2018BJYYEC-014-02)。

1.1.2試驗(yàn)藥物 鹽酸利多卡因眼用凝膠，規(guī)格為5 ml∶0.175 g(批號(hào)：171202，四川禾億制藥有限公司)。安慰劑：鹽酸利多卡因眼用凝膠模擬劑，規(guī)格：5 ml∶0 g(批號(hào)：KB171201，四川禾億制藥有限公司)。

1.2 方法

1.2.1試驗(yàn)分組及盲法 采用SAS軟件按照試驗(yàn)組與對(duì)照組1∶1的比例產(chǎn)生隨機(jī)編號(hào)，將符合入選條件的受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各110眼。試驗(yàn)組受試者術(shù)中受試眼結(jié)膜囊采用鹽酸利多卡因眼用凝膠點(diǎn)眼，對(duì)照組采用安慰劑點(diǎn)眼。2組間受試者基線特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 2個(gè)組受試者基線特征比較

為保持試驗(yàn)過(guò)程盲法的實(shí)施，安慰劑與試驗(yàn)藥物內(nèi)包裝、劑量、外觀均完全一致，由設(shè)計(jì)者編碼。根據(jù)受試者入組時(shí)間的先后順序，從最小藥物編號(hào)開(kāi)始依次發(fā)放相應(yīng)的研究藥物，各試驗(yàn)中心由專門的藥物管理人員負(fù)責(zé)研究用藥的保管和分發(fā)。試驗(yàn)遵循雙盲原則，試驗(yàn)過(guò)程中受試者、研究者、監(jiān)查員、藥物發(fā)放人員及數(shù)據(jù)分析者等均不知曉患者分組組別和用藥方案。試驗(yàn)結(jié)束后采用二次揭盲法揭盲，分別由本次研究的主要研究者與統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)人員一起揭曉組別，由主要研究者在臨床研究總結(jié)會(huì)上揭盲。

1.2.2用藥方法 試驗(yàn)組受試眼于6:00位角膜緣后約5 mm處結(jié)膜囊點(diǎn)入鹽酸利多卡因凝膠2滴，對(duì)照組受試眼以同樣方法點(diǎn)入安慰劑2滴，2個(gè)組受試眼均單次給藥，共觀察2 d。

1.2.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要觀察受試眼疼痛感報(bào)告情況。用藥后20 s，研究者用0.3 mm無(wú)齒顯微鑷夾持凝膠點(diǎn)眼處的結(jié)膜組織，受試者感到疼痛時(shí)則報(bào)告“疼痛”，未感到疼痛或僅有壓迫感者則不報(bào)告。每隔20 s重復(fù)測(cè)試1次，若連續(xù)2次測(cè)試不報(bào)告，則認(rèn)為受試者麻醉有效，測(cè)試時(shí)間變更為間隔5 min重復(fù)測(cè)試，直至連續(xù)2次測(cè)試時(shí)受試者均報(bào)告“疼痛”，測(cè)試時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)用藥后30 min。每次夾持結(jié)膜的測(cè)試時(shí)間窗為±2 s。若在用藥后20 s、40 s、1 min受試者均報(bào)告“疼痛”，則需要每隔20 s測(cè)試1次，直至5 min。若受試者在5 min時(shí)仍報(bào)告疼痛則不再進(jìn)行測(cè)試，認(rèn)為受試眼沒(méi)有獲得麻醉效果。

1.2.4療效評(píng)價(jià) 指標(biāo)分析采用全數(shù)據(jù)分析集(full data analysis set，F(xiàn)AS)。(1)主要有效性指標(biāo) 用藥5 min內(nèi)獲得眼表面麻醉效果的眼數(shù)和百分比。(2)次要有效性指標(biāo) 麻醉起效時(shí)間、眼表麻醉持續(xù)時(shí)間。(3)藥物安全性評(píng)價(jià) 包括眼局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率。進(jìn)行生命體征和體格檢查、眼壓測(cè)量、裂隙燈顯微鏡檢查、熒光素鈉(天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司)角膜染色檢查，同時(shí)記錄全身和眼部不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)均由第三方專業(yè)機(jī)構(gòu)完成，采用SAS 9.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)以SAS XPORT格式導(dǎo)出保存。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估正態(tài)分布情況，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)資料以mean±SD表示，偏態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)資料采用M(Q1，Q3)表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。試驗(yàn)組與對(duì)照組間正態(tài)分布指標(biāo)的計(jì)量資料差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，組間偏態(tài)分布的計(jì)量資料差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)資料指標(biāo)差異比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)，不符合Pearsonχ2檢驗(yàn)前提條件者采用Fisher精確概率法；組間等級(jí)資料差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算各組受試眼麻醉5 min內(nèi)起效率及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，受試眼麻醉的中位起效時(shí)間及30 min觀察期內(nèi)麻醉持續(xù)率分析采用Log-rank生存分析法，并繪制Kaplan-Meier生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組受試者麻醉效果比較

所有受試者均順利完成試驗(yàn)過(guò)程，無(wú)退出、剔除等病例。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組用藥5 min內(nèi)麻醉有效者104眼，占94.55%；對(duì)照組用藥5 min內(nèi)麻醉有效者29眼，占26.36%；試驗(yàn)組用藥5 min內(nèi)麻醉有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=106.948，P<0.001)(表2)。

表2 2個(gè)組受試者眼表麻醉有效率比較[眼數(shù)(%)]

2.2 2個(gè)組麻醉起效時(shí)間、眼表麻醉持續(xù)時(shí)間比較

2.2.12個(gè)組麻醉起效時(shí)間比較 試驗(yàn)組受試眼用藥5 min內(nèi)獲得眼表面麻醉者104眼，中位麻醉起效時(shí)間為40.0(20.0，61.0)s；對(duì)照組受試眼用藥5 min內(nèi)獲得眼表面麻醉者29眼，中位麻醉起效時(shí)間為300.0(224.0，300.0)s。2個(gè)組間麻醉起效時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-15.17，P<0.001)。2個(gè)組受試者5 min內(nèi)麻醉起效概率時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。

圖1 受試者5 min內(nèi)麻醉起效概率時(shí)間Kaplan-Meier曲線 A組：試驗(yàn)組；B組：對(duì)照組

2.2.22個(gè)組受試眼眼表麻醉持續(xù)時(shí)間比較 在觀察的30 min末，試驗(yàn)組有效麻醉的104眼中麻醉維持時(shí)間平均為860.5(577.5，1 180.0)s，對(duì)照組有效麻醉的29眼中麻醉維持時(shí)間平均為676.0(280.0，1 401.0)s。試驗(yàn)組中位麻醉時(shí)間略長(zhǎng)于對(duì)照組，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.898，P>0.05)。2個(gè)組受試者麻醉持續(xù)時(shí)間概率曲線見(jiàn)圖2。

圖2 受試者30 min內(nèi)麻醉概率Kaplan-Meier曲線 A組：試驗(yàn)組；B組：對(duì)照組

2.3 藥物安全性相關(guān)指標(biāo)變化

試驗(yàn)期間共有11例11眼發(fā)生了14例次不良反應(yīng)，主要為結(jié)膜充血、角膜上皮脫落、角膜著色，均為輕度，未發(fā)生導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)。其中試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)者6眼8例次，發(fā)生率為5.45%(6/110)，對(duì)照組5眼6例次，發(fā)生率為4.55%(5/110)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。對(duì)照組觀察期間出現(xiàn)口咽疼痛1例，發(fā)生率為0.91%(表3)。未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行任何處理，癥狀于24 h內(nèi)自行消失。

表3 2個(gè)組全身各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

本試驗(yàn)研究3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠用于眼表局部麻醉的有效性和安全性，結(jié)果顯示94.55%的受試者在用藥5 min內(nèi)獲得眼表麻醉效果，與國(guó)外研究中92%的有效率非常接近；此外，本研究受試眼的中位麻醉起效時(shí)間和中位麻醉持續(xù)時(shí)間與國(guó)外研究的結(jié)果完全一致[11]。本試驗(yàn)過(guò)程中受試者的眼部和全身不良反應(yīng)均為輕中度，24 h內(nèi)不需要處理即可消退[6]。本研究中眼部不良反應(yīng)主要是結(jié)膜充血和角膜上皮熒光素染色，與其他同類研究結(jié)果相似[11]，且結(jié)膜出血可能與試驗(yàn)期間用0.3 mm鑷子反復(fù)夾持結(jié)膜進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)有關(guān)，表明3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠用于眼表面麻醉作用確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是安全、有效的眼表麻醉藥物。

利多卡因眼用凝膠通過(guò)結(jié)膜囊給藥，能夠直接作用于支配結(jié)膜、角膜、鞏膜和虹膜的三叉神經(jīng)眼支所發(fā)出的分支及經(jīng)眶上裂入眶的鼻睫神經(jīng)與其相連的睫狀神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)纖維，達(dá)到結(jié)膜、鞏膜、虹膜鎮(zhèn)痛的目的，既保證了眼內(nèi)手術(shù)過(guò)程的安全進(jìn)行[12]，也能降低患者對(duì)手術(shù)顯微鏡燈光和眼壓波動(dòng)的敏感度[13]。由于表面麻醉不會(huì)使眼后段結(jié)構(gòu)被麻醉，因此不會(huì)影響視網(wǎng)膜功能，從而使得它成為一種安全、有效且并發(fā)癥少的麻醉方法[13]。

3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于所有眼科操作的表面麻醉，包括白內(nèi)障手術(shù)、玻璃體內(nèi)注射、屈光手術(shù)、翼狀胬肉切除術(shù)、小梁切除術(shù)等。與鹽酸利多卡因溶液比較，3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠不含防腐劑，pH為中性，能夠增加藥物在眼部組織的滲透性，麻醉效果更好[14]。此外，凝膠劑型黏度適中，局部應(yīng)用后容易清洗，可減少組織殘留，避免因細(xì)菌在黏性賦形劑中蓄積所導(dǎo)致的眼部感染，且藥物黏度較低，不影響術(shù)中對(duì)眼前節(jié)結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的觀察，對(duì)于眼內(nèi)的手術(shù)操作具有重要意義[15]。從安全性角度，3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠無(wú)全身不良反應(yīng)[16]，且適應(yīng)證為眼科操作中需暫時(shí)應(yīng)用者，因此不會(huì)導(dǎo)致反復(fù)給藥造成的全身藥物蓄積，具有較好的安全性。

3.5%鹽酸利多卡因眼用凝膠用于眼表面麻醉起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是眼部手術(shù)過(guò)程中一種安全、有效、使用方便的麻醉方法。

利益沖突本研究受四川禾億制藥有限公司資金資助，所有作者均聲明不存在其他利益沖突