腦梗死溶栓后血管再閉塞高危因素及與hs-CRP、APN、TLR4的關(guān)系

王杰斌 劉漢臣 張琦

急性腦梗死是高致殘及致死疾病，臨床多采用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，但仍有部分患者可出現(xiàn)早期血管再閉塞［1］。目前認(rèn)為，腦梗死的發(fā)生與機(jī)體凝血系統(tǒng)平衡、血脂、炎癥反應(yīng)等過(guò)程關(guān)系密切［2］。超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是臨床應(yīng)用較多的急性反應(yīng)蛋白，其水平可一定程度評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度［3］。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，在血漿中含量豐富，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)等方面均有一定調(diào)節(jié)作用［4-5］。Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）是Toll 樣受體家族成員，研究表明，TLR4 在腦缺血后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，與腦梗死的發(fā)生及發(fā)展存在密切聯(lián)系［6］。目前仍較少有研究探討hs-CRP、APN、TLR4與腦梗死溶栓后血管再閉塞的關(guān)系，鑒于此，本研究將探討血清hs-CRP、APN、TLR4 等指標(biāo)在預(yù)測(cè)血管再閉塞中的價(jià)值，以期為溶栓后血管再閉塞的預(yù)防、治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月至2020年5月本院收治的100 例接受靜脈溶栓治療的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》［7］中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有靜脈溶栓適應(yīng)癥，③在發(fā)病后4.5 h 時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行阿替普酶溶栓治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他腦血管病變者；②臨床資料不全者；③入院前接受其他治療方式干預(yù)者；④惡性腫瘤患者；⑤合并自身免疫性疾病者。其中男性65 例，女性35 例，年齡（66.91±10.24）歲；血管病危險(xiǎn)因素：飲酒者30 例，吸煙者24 例，合并高血壓者43 例，合并高脂血癥者56 例，糖尿病者25 例，冠心病者9 例，房顫者17 例；大動(dòng)脈粥樣硬化37 例，小血管閉塞39 例，心源性栓塞24 例；入院時(shí)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng) 分 為（11.43±3.85）分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

①人口學(xué)資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)。②血管性疾病危險(xiǎn)因素：吸煙史、飲酒史、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心病）、既往心血管疾病病史。③疾病相關(guān)資料：發(fā)病至接受溶栓治療時(shí)間、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、抗血小板藥物使用、影像學(xué)資料。④實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc-erides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、纖維蛋白酶原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。

1.2.2 溶栓治療后血管再閉塞［8］

行影像學(xué)檢查排除癥狀性顱內(nèi)出血，溶栓后NIHSS 評(píng)分降低≧2 分為血管通暢，在此基礎(chǔ)上72 h內(nèi)出現(xiàn)NIHSS 評(píng)分再次增高≧2 分視為血管再閉塞。根據(jù)溶栓治療后血管是否發(fā)生再閉塞將研究對(duì)象分為血管再通組和血管再閉塞組。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

收集入院后當(dāng)天靜脈血，2 000 r/min 離心10 min 分離血清，采用散射免疫比濁法測(cè)定hs-CRP 水平，試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清APN、TLR4 水平，其中APN 試劑盒購(gòu)自深圳依諾金生物科技有限公司，TLR4 試劑盒購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰尽Ｋ胁僮骶凑赵噭┖姓f(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，采用Logistic多因素分析影響因素，繪制ROC曲線評(píng)價(jià)診斷價(jià)值，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較

入組患者發(fā)生血管再閉塞24 例，再閉塞發(fā)生率為24.00%。

血管再閉塞組及血管再通組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血管病危險(xiǎn)因素、分型及SBP、DBP、Glu、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等參數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血管再閉塞組患者溶栓時(shí)間窗、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、D-二聚體、纖維蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 水平顯著高于血管再通組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

表1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

臨床參數(shù)性別n男女 飲酒65 35 χ2/t 值0.472 P 值0.492年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）血管病危險(xiǎn)因素TOAST 分型吸煙高血壓高脂血癥糖尿病冠心病房顫既往服用抗血小板藥物大動(dòng)脈粥樣硬化小血管閉塞心源性栓塞其他病因原因不明30 24 43 56 25 9 17 17 37 39 24 0.123 0.624 1.264 1.674 0.023 0.541 0.292 0.017 1.681 1.681 3.201 0.903 0.534 0.261 0.196 0.880 0.462 0.589 0.896 0.195 0.195 0.202 0 0溶栓時(shí)間窗（min）入院時(shí)NIHSS 評(píng)分（分）實(shí)驗(yàn)室參數(shù)SBP（mmHg）DBP（mmHg）Glu（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）D-二聚體（μg/L）PLT（×109/L）FIB（g/L）hs-CRP（mg/L）APN（μg/mL）TLR4（ng/mL）血管再通組（n=76）48（73.85）28（80.00）66.85±9.52 22.63±2.52 25（32.89）20（26.32）33（43.42）41（53.95）20（26.32）7（9.21）15（19.74）15（19.74）25（32.89）30（39.47）21（27.63）0（0.00）0（0.00）140.12±55.26 10.22±3.26 152.12±22.63 88.96±14.12 8.01±2.15 6.33±1.65 5.05±1.24 1.52±0.85 1.01±0.33 2.58±0.96 752.41±142.12 200.12±45.85 3.48±0.57 5.27±1.52 5.85±1.96 3.77±0.52血管再閉塞組（n=24）17（26.15）7（20.00）67.12±8.96 23.01±2.85 5（20.83）4（16.67）10（41.67）15（62.50）5（20.83）2（8.33）2（8.33）2（8.33）12（50.00）9（37.50）3（12.50）0（0.00）0（0.00）189.52±45.63 15.26±4.71 150.12±19.63 82.63±12.45 8.66±5.74 6.85±1.96 5.06±1.01 1.60±0.79 0.98±0.42 2.85±0.89 1084.15±152.12 185.62±38.96 4.52±0.59 8.52±3.71 7.56±2.85 4.56±0.85 3.957 5.893 0.389 1.967 0.827 1.285 0.036 0.409 0.363 1.222 9.803 1.397 7.728 6.208 3.318 5.499 0.001<0.001 0.698 0.052 0.410 0.202 0.971 0.684 0.718 0.225<0.001 0.166<0.001<0.001 0.001<0.001

2.2 腦梗死溶栓治療后血管再閉塞多因素分析

以血管再閉塞作為因變量，以溶栓時(shí)間窗、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、D-二聚體、纖維蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 等指標(biāo)作為自變量進(jìn)行Logis-tic多因素分析，溶栓時(shí)間窗、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、D-二聚體是腦梗死溶栓治療后血管再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 腦梗死溶栓治療后血管再閉塞多因素分析Table 2 multivariate analysis of vascular re occlusion after thrombolytic therapy in cerebral infarction

2.3 hs-CRP、APN、TLR4 預(yù)測(cè)血管再閉塞的價(jià)值分析

ROC 曲線示，血清hs-CRP、APN、TLR4 預(yù)測(cè)血管再閉塞的曲線下面積分別為0.764、0.774、0.790。見(jiàn)表3、圖1。

表3 hs-CRP、APN、TLR4 預(yù)測(cè)血管再閉塞的價(jià)值分析Table 3 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

圖1 hs-CRP、APN、TLR4 預(yù)測(cè)血管再閉塞的價(jià)值分析Figure 1 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

3 討論

國(guó)外現(xiàn)有研究報(bào)道，急性腦梗死溶栓治療再閉塞率約為12%～35%［9］，本研究中這一比例為24.0%，符合前人研究報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，溶栓時(shí)間窗、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、D-二聚體是腦梗死溶栓治療后血管再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前普遍認(rèn)為，溶栓時(shí)間與溶栓治療效果相關(guān)，血管再通時(shí)間越短，缺血半暗帶的恢復(fù)更好。但對(duì)于血管再閉塞方面存在一定爭(zhēng)議：國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，血管再閉塞更易發(fā)生在血管開(kāi)通時(shí)間較短的患者中［10］；而國(guó)內(nèi)蘇建等人［11］開(kāi)展的一項(xiàng)最新研究證實(shí)，發(fā)病至溶栓時(shí)間是血管再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再閉塞患者這一時(shí)間明顯大于再通組。本研究與后者研究結(jié)果類似，與前者結(jié)果存在差異的原因可能與研究樣本不同及溶栓治療方式不同有關(guān)。入院時(shí)NIHSS 可反映患者腦梗死嚴(yán)重程度，NIHSS較高（≧16 分）與靜脈溶栓后血管再閉塞相關(guān)［12］，本研究與其研究一致。分析兩者之間的關(guān)系，NIHSS 評(píng)分較高提示神經(jīng)缺損程度較大，血管阻塞程度較為嚴(yán)重，部分血管極易出現(xiàn)再次阻塞。國(guó)外Baik 等人［13］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于血管阻塞程度較大的患者，進(jìn)行溶栓治療后部分再通的血管仍易在原閉塞處形成血流剪切力，管腔內(nèi)殘余的栓子也極易再次堆積阻塞血管。D-二聚體是交聯(lián)蛋白的降解產(chǎn)物，其水平可反映機(jī)體纖溶能力，在腦梗死初期，機(jī)體凝血功能失衡，在血栓形成后體內(nèi)纖溶蛋白被激活，形成大量D-二聚體，因此其水平與腦梗死患者程度及預(yù)后相關(guān)。本研究中D-二聚體水平是溶栓后血管再閉塞的危險(xiǎn)因素，推測(cè)可能為D-二聚體較多說(shuō)明患者梗死程度較高，后期更易發(fā)生血管再閉塞。

目前認(rèn)為，血脂代謝、炎癥因子、內(nèi)皮細(xì)胞損傷與腦梗死等心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［14］。hs-CRP 是一種急性時(shí)相蛋白，由肝臟合成，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展，在腦梗死患者中存在hs-CRP 水平的明顯升高［15］。APN 是脂肪細(xì)胞分泌的多肽，具有抗炎、抗血管內(nèi)皮增生的作用，腦梗死的發(fā)生及發(fā)展均伴有血管內(nèi)皮損傷及炎癥因子的產(chǎn)生，在這一過(guò)程中可出現(xiàn)APN 代償性的升高。TLR4是參與免疫反應(yīng)中的受體物質(zhì)，在腦梗死發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，與血管再通患者比較，血管再閉塞患者h(yuǎn)s-CRP、APN、TLR4 水平較高。三者均未被納入多因素方程，分析其原因可能為三者均為反映腦梗死嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但與其他因素存在交互作用。本研究對(duì)三者的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行探討，結(jié)果顯示三者預(yù)測(cè)預(yù)后的曲線下面積均>0.7，提示三者均有一定預(yù)測(cè)效果。

綜上，腦梗死溶栓后血管再閉塞發(fā)生率較高，多種因素與之相關(guān)，臨床可根據(jù)危險(xiǎn)因素評(píng)估血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，另外血清hs-CRP、APN、TLR4 等血清學(xué)指標(biāo)也可一定程度評(píng)估血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，可為臨床提供參考。