黃芩湯治療潰瘍性結腸炎療效與安全性的Meta分析

高勤，陳一川，楊宸，張美珠

1.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200074；2.南昌大學瑪麗女王學院，南昌 江西330027；3.復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040；4.上海靜安區(qū)寶山路街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 200074

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種常見的炎癥性腸病，最常發(fā)生于青壯年期，臨床表現(xiàn)特征為持續(xù)反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀[1]。遺傳、臨床和實驗研究表明，UC是一種多因素疾病，目前在全球范圍都有逐步上升的趨勢[2-3]。同時多項研究發(fā)現(xiàn)，UC癌變的發(fā)生與病程、炎性反應的嚴重程度和累及范圍呈正相關，病程越長，病變范圍越廣，炎性程度越重，發(fā)生癌變的風險越高[4-7]。及時控制是UC的主要治療原則。

目前國際公認的診療方案是依據(jù)UC的疾病嚴重程度進行治療，輕癥予以藥物控制或減輕癥狀為目標，避免藥物對患者造成過多的副作用；輕中度患者應用氨基水楊酸制劑，包括國內臨床常用的柳氮磺胺吡啶(SASP)、美沙拉嗪，中重癥應用氨基水楊酸制劑、免疫制劑及生物療法進行治療；重癥患者往往需要使用糖皮質激素或手術切除進行控制[8-10]，但其臨床療效有限，且常常伴發(fā)副作用。

黃芩湯出自《傷寒論》，方劑由四味藥組成，包括黃芩、白芍、炙甘草和大棗。多項前瞻性臨床試驗研究證實該方治療UC顯示出較好的優(yōu)勢，趙坤等[11]在2016年對黃芩湯與柳氮磺胺吡啶治療UC進行Meta分析，其結果顯示黃芩湯治療UC有效率顯著，副作用較少。但近年來，因為部分患者對柳氮磺胺吡啶過敏以及其相關的不良反應，治療UC的常用藥為美沙拉嗪及其他藥物，該Meta分析存在一定的偏倚，需要更新相關臨床試驗結果，進一步檢驗與證實黃芩湯治療UC的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：選取隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)的臨床研究，不限定發(fā)表語言及時間。(2)研究對象：診斷標準符合UC的患者。UC缺乏診斷的金標準，主要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、內鏡檢查和組織病理學表現(xiàn)進行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性腸炎的基礎上進行診斷[2]。(3)試驗干預措施：治療組干預措施為單用或加用黃芩湯治療；對照組干預措施為柳氮磺胺吡啶片或美沙拉嗪片常規(guī)治療。兩組隨機分配，均無治療時間、藥物來源、給藥途徑等限制。(4)結局評價指標：主要預后指標有治愈率、總有效率，次要結果包括中醫(yī)臨床癥狀積分、免疫指標、DAI評分及用藥后并發(fā)癥、不良反應等。

1.2 排除標準 (1)數(shù)據(jù)重復的研究；(2)研究對象合并了其他疾??；(3)原始資料缺少或無法獲取全文的文獻；(4)存在統(tǒng)計學錯誤；(5)治療前無基線水平的文獻。

1.3 文獻檢索策略 通過檢索國外醫(yī)學數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、Clinical Trials以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，搜集關于黃芩湯治療UC的RCT，檢索時間截至2020年5月31日，此外追溯納入文獻的參考文獻，補充相關材料。中文檢索詞為“黃芩湯”、“潰瘍性結腸炎”。英文檢索詞包括“Huang qin Tang”、“PHY906”、“Huangqin Decoction”、“ulcerative colitis”、“colitis gravis”。采用主題詞結合自由詞檢索。并且于ClinTrials.Gov檢索相關注冊臨床試驗，使用了以下兩個搜索詞：PHY906，ulcerative colitis OR colitis gravis。通過從相關評論和出版物中手動引用參考列表來支持電子搜索。

1.4 納入研究的質量評價 將檢索文獻導入文獻管理軟件Endnote9.0中，由兩名錄人員獨立篩選檢索到的文獻閱讀題目、摘要進行歸納，排除不符合要求的文獻，根據(jù)PRISMA標準，按照Cochrane評價手冊Handbook5.1.0的7條評價標準[12]，對文獻做出“偏倚風險低(low risk)”、“偏倚風險高(high risk)”、“偏倚風險不確定(unclear risk)”3種質量結果的判斷。假設偏倚風險越低的次數(shù)越多，其研究的質量越高，來自圖形的數(shù)據(jù)則通過軟件進行提取分析。對于數(shù)據(jù)有疑問或者數(shù)據(jù)錄入產生不同，則請第三位研究者獨立對數(shù)據(jù)進行判斷是否納入。如果缺少數(shù)據(jù)，通過郵件聯(lián)系作者兩次獲取信息，不一致處向文章作者咨詢并決定。

1.5 提取結局指標 提取研究資料的基本信息、作者信息、研究對象特征、樣本量、發(fā)表時間、干預措施、對照措施、結局指標、偏倚風險評價指標(隨機化方法，盲法等)等，并交叉核對。主要指標：治愈率、有效率、臨床癥狀積分、結腸鏡、用藥時間、用藥品種及劑量、隨訪時間。次要指標：血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細胞介素6(IL-6)，白細胞介素10(IL-10)，白細胞介素1β(IL-1β)，DAI評分。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行偏倚評價及異質性檢驗。計數(shù)資料采用風險比(RR)為效應值，計量資料采用加權平均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)，根據(jù)藥物種類進行亞組分析，當I2<50%時，設定不存在統(tǒng)計學異質性，當I2≥50%時，可以認為研究間存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型，分析其異質性產生因素，各效應量均給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對于異質性高的分析通過亞組分析以及敏感性分析探討其異質性的來源，最后進行森林圖的繪制。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索策略供檢索到相關文獻321篇。通過Endnote去重后獲得文獻178篇，剔除1篇會議論文，閱讀標題摘要剔除160篇，剔除非隨機對照試驗文獻1篇，最終通過閱讀全文納入16篇臨床研究文獻[13-28]，共1 217例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的一般特征 對所有納入文獻進行一般特征記錄(表1)。本研究納入文章均為中文文獻，發(fā)表年限為2006—2019年。最小樣本量為40，最大樣本量為136。

表1 納入文獻的基本特征表

2.3 偏倚風險評價結果 納入16項研究均為隨機對照研究，其中有8篇采用隨機數(shù)字法[16，19-20，22-26]，1篇采用抽簽法[18]，均評為“l(fā)ow risk”，3篇僅表示采用了隨機方法而未具體描述隨機方案[14-15，28]，故予以評為“unclear risk”；所有納入研究均未明確指出其盲法中分配隱藏方法，以及是否對實施者或患者采用盲法，故予以評為“unclear risk”；所有研究方案未提出選擇性報告偏倚，故予以評價為“unclear risk”；數(shù)據(jù)完整性較好，可以提取主要結果，均評價為“l(fā)ow risk”；所有納入的研究沒有明顯的其他偏倚，故其他偏倚均為“l(fā)ow risk”。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 納入14個RCT[13-22，25-28]，共納入1 069例患者，包括試驗組患者536例，對照組533例。應用隨機效應模型進行分析，結果顯示：黃芩湯組總有效率優(yōu)于柳氮磺砒啶及美沙拉嗪組。I2=79%，異質性較高，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，黃芩湯聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的總有效率均優(yōu)于聯(lián)合柳氮磺胺吡啶，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.29，95%CI：1.22~1.39，P<0.000 01)，詳見圖2。

2.4.2 治愈率 納入10個RCT[13-20，25-26]，包括246例，隨機效應模型Meta分析結果顯示：黃芩湯的治愈率優(yōu)于西藥組，其差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.76，95%CI：1.40~2.22，P<0.000 01)，見圖3。

2.4.3 臨床癥狀積分

2.4.3.1 腹瀉 納入3個RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯在降低癥狀腹瀉的積分方面沒有更好的表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.41，95%CI：-1.22~0.39，P=0.32)。

2.4.3.2 膿血便 納入3個RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯在降低癥狀膿血便的積分方面沒有更好的表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.14，95%C：-1.54~1.26，P=0.84)。

2.4.3.3 里急后重 納入3個RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥比較，黃芩湯可以更好地改善里急后重癥狀的積分，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.51，95%CI：-0.9~-0.12，P=0.01)。

2.4.3.4 腹痛 共納入3個研究，含250例患者，隨機效應模型顯示：和西藥組對比，黃芩湯可以明顯降低癥狀腹痛積分，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.39，95%CI：-0.70~-0.07，P=0.02)，見圖4。

2.4.4 TNF-α 納入6個RCT[13，19，21-22，27-28]研究，包括584例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯能更好地降低炎癥指標TNF-α的值。差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-1.07，95%CI：-1.64~-0.51，P=0.000 2)，見圖5。

圖2 黃芩湯與西藥治療UC的臨床療效的總有效率Meta分析森林圖

圖3 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的治愈率Meta森林圖

2.4.5 IgA 納入2個RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯能更好地降低IgA，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.47，95%CI：-0.69~-0.25，P=0.000 1)。

2.4.6 IgM 納入2個RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯不能更好地降低IgM，差異沒有統(tǒng)計學意義(MD=0.03，95%CI：-0.12~0.18，P=0.69)。

2.4.7 IgG 納入2個RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和西藥對比，黃芩湯不能更好地降低IgG，差異沒有統(tǒng)計學意義(MD=-1.13，95%CI：-2.23~0.1，P=0.07)，見圖6。

2.5 不良反應 納入的16篇研究中有1篇報道無不良反應[23]，有4篇報道了不良反應。其中治療組1例惡心嘔吐，1例頭暈；對照組2例惡心嘔吐，1例乏力，3例頭暈，2例輕度皮膚瘙癢[26]；有一篇對照組出現(xiàn)不良反應7例，白細胞減少3例，頭痛惡心3例，關節(jié)炎1例[20]。有一篇對照組發(fā)生8例不良反應，4例惡心，3例乏力，1例頭暈；治療組發(fā)生2例，1例惡心，1例乏力[19]。有一篇對照組有2例出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐等消化道癥狀，未予特殊處理，自行緩解[28]。黃芩湯組的不良反應明顯少于西藥組。

圖4 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的臨床癥狀積分Meta分析森林圖

圖5 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG的Meta分析森林圖

3 討論

黃芩湯出自《傷寒論·辨太陽病脈并治》第172條黃芩湯證：“太陽與少陽合病，自下利者，與黃芩湯；若嘔者，黃芩加半夏生姜湯主之”，黃芩湯組方精良，由苦寒之黃芩清熱止痢，酸甘之芍藥和營止痛，甘草、大棗配伍而成，被稱為“萬世治痢之祖”，后世治痢之方多由此化裁而來[29-30]。

近年來，隨著藥物的機理研究，多項研究表明黃芩湯可以降低細胞炎癥反應，君藥黃芩的主要有效成分是黃酮類化合物，有較多的生物學作用，包括抗自由基和抗氧化作用、抑菌作用等等。國內外高效及研究機構針對黃芩湯的作用也進入了深入的研究，有人研究了黃芩湯的一種實驗室配方PHY906對癌癥的影響，發(fā)現(xiàn)PHY906能明顯增加化療藥物的抗腫瘤活性，同時還能減輕化療藥所致的胃腸道毒副作用，起到減毒增效的作用[31-33]。鄭學寶等[34]和丁曉剛等[35]分別從不同分子角度研究了黃芩湯對潰瘍性結腸炎的免疫調節(jié)機制，黃芩湯具有明顯的抗菌、抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛、解熱、增強免疫、保肝和抗癌等藥理活性，其增強免疫、抗炎可能是治療UC的主要機制之一。

UC病理特點主要以腸道的連續(xù)性分布的黏膜充血腫脹、糜爛和淺小潰瘍?yōu)橹?，主要累及直腸和乙狀結腸的黏膜和黏膜下層，臨床以腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要表現(xiàn)，UC治療的主要原則是控制急性發(fā)作，在過去的五年中，治療UC的藥物不斷增加，包括人源化單克隆抗體藥物(vedolizumab)，口服janus激酶抑制劑(tofacitinib)和白介素12/23拮抗劑ustekinumab，但目這些藥物前均未在國內上市，也沒有大規(guī)模的多中心研究證實新藥的安全性與有效性。

潰瘍性結腸炎在中醫(yī)上無對應的病名，根據(jù)其疾病的進展可歸類于中醫(yī)的“痢疾”、“泄瀉”、“腹痛”等范疇，活動期病機是濕熱蘊腸、氣血失調，通過清腸化濕、調氣和血，能夠誘導臨床緩解；緩解期脾虛為本，濕熱稽留，久則傷腎，通過健脾補腎，兼以清腸化濕，可以維持病情緩解[36-37]。

Meta分析結果顯示，黃芩湯聯(lián)合西藥治療總有效率、治愈率均優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。本研究顯示黃芩湯治療UC可以明顯提高治療的總有效率并且能明顯降低不良反應發(fā)生率。但不能明顯降低臨床癥狀腹瀉、膿血便、里急后重、腹痛的積分，可以有效降低免疫功能TNF-α，免疫球蛋白IgA指標，并不能改善IgM與IgG。此次發(fā)現(xiàn)尤為重要，對于免疫機制的探討值得更深一步的臨床研究。黃芩湯治療UC穩(wěn)定，且復發(fā)率低，安全性高。本文納入文獻質量較高，其中8篇描述了具體的隨機方法；本系統(tǒng)評價的局限性：(1)所有文獻均未提及分配隱藏及盲法，可能造成選擇性偏倚；(2)樣本量少，均在200例以下；(3)所有文獻均是中文文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚；(4)目前評價UC常用Mayo評分，中醫(yī)藥缺少該客觀評價指標，需要進一步深化，明確中醫(yī)藥的機制。SASP與美沙拉嗪均是目前治療UC的常用藥物，美沙拉嗪與SASP相比，其主要化學結構在于保留了5-氨基水楊酸(5-ASA)有效成分，去除了磺胺吡啶基團，因此克服了SASP多種不良反應的缺點，已在國內廣泛應用于臨床，治療UC取得良好療效[38-40]。趙坤等[11]的研究局限在于只總結了黃芩湯與SASP的比較，在目前西藥常規(guī)療法更新的情況下，需要對黃芩湯治療UC進行重新的分析與評估。

綜上所述，在常規(guī)的基礎上聯(lián)合黃芩湯或單獨使用黃芩湯治療UC能提升總有效率，改善臨床癥狀，避免多種不良反應，安全性較好，值得臨床推廣應用。但該Meta納入研究的樣本量較少，存在一定發(fā)表偏倚，總體質量偏低，有待納入更多中心、大樣本的前瞻性臨床試驗來證實，黃芩湯治療UC的機制尚未研究透徹，需要更深入的分子生物學、免疫學加以驗證。國外已有相關機構對黃芩湯進行有效成分分析以及機制探討，但缺少臨床試驗，期待更多國家愿意采用黃芩湯治療UC。