基線靜息態(tài)下功能腦影像與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激抗抑郁效應(yīng)的相關(guān)性研究

王婷，羅慶華，鄭安海，屈遠(yuǎn)，杜蓮

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心理科，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400016

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是通過電磁感應(yīng)原理來改變皮層興奮性和調(diào)節(jié)突觸可塑性的皮層刺激方法[1]。研究證實(shí)，高頻或低頻rTMS治療均可有效改善抑郁情緒，并被美國FDA認(rèn)證作為難治性抑郁癥的治療方式之一。但rTMS的抗抑郁效應(yīng)呈現(xiàn)較大個(gè)體差異，若能在rTMS治療這些患者之前，就明確與其臨床效應(yīng)相關(guān)的因素，也許就可以幫助確定更適合該治療的人群。

靜息態(tài)功能核磁共振在臨床研究中應(yīng)用廣泛，是檢測(cè)腦功能影像的良好工具，也可用于探索rTMS療效的相關(guān)因素從而有利于通過靜息態(tài)腦功能來預(yù)測(cè)rTMS的療效。功能連接密度(functional connectivity degree，F(xiàn)CD)指特定體素功能連接的總數(shù)量[2]，F(xiàn)CD高的區(qū)域往往是那些皮層和皮層下的樞紐區(qū)域。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)用于反映大腦局部神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)強(qiáng)度，計(jì)算方法為低頻范圍內(nèi)振蕩強(qiáng)度的平方根[3]，目前FCD和ALFF已廣泛應(yīng)用于抑郁障礙等神經(jīng)精神疾病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，與不伴有焦慮癥狀的抑郁患者比較，伴有焦慮癥狀的抑郁患者左側(cè)中央杏仁核、左側(cè)基底側(cè)杏仁核、左皮層下杏仁核亞區(qū)ALFF值升高，可能是抑郁癥患者出現(xiàn)焦慮癥狀的潛在神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志[4]。對(duì)首發(fā)抑郁癥患者進(jìn)行認(rèn)知行為治療后，額中回ALFF值升高，枕中回ALFF值降低，推測(cè)認(rèn)知行為治療可能對(duì)腦動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)產(chǎn)生作用[5]。然而，目前還沒有將這兩個(gè)指標(biāo)用于探索對(duì)rTMS療效的預(yù)測(cè)效應(yīng)的研究，因此，本研究擬基于患者基線狀態(tài)的靜息態(tài)功能磁共振信息，選取ALFF和FCD為指標(biāo)，基于全腦去計(jì)算并分析其與rTMS臨床療效的相關(guān)性，從而探索基線狀態(tài)的靜息態(tài)腦功能對(duì)rTMS療效的預(yù)測(cè)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2017年3月至2018年3月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科通過招募未經(jīng)治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的27例住院或者門診抑郁癥患者，年齡(41.22±12.71)歲，均為右利手。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。未經(jīng)治療的定義：未接受過電抽搐治療、rTMS治療；既往累計(jì)使用精神藥物<1周且近1個(gè)月連續(xù)服藥≤3 d。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)20≤年齡≤55周歲；(2)漢密爾頓抑郁量表(17項(xiàng))(Hamilton depression scale，HAMD-17)評(píng)分>17分；(3)由主治或以上職稱的精神科醫(yī)師，依據(jù)美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版臨床定式訪談-患者版/軸I作出抑郁癥的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重軀體疾病史且目前仍在治療中；(2)合并其他精神障礙或精神活性物質(zhì)濫用史；(3)有癲癇、等神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(4)體內(nèi)有金屬植入物；(5)妊娠狀態(tài)或哺乳期女性。

1.3 工具與方法

1.3.1 臨床量表評(píng)定 統(tǒng)一采用包含姓名、年齡、性別、受教育程度等資料的一般情況問卷，收集所有受試者的相關(guān)信息，并運(yùn)用HAMD-17[2]項(xiàng)版本于患者治療前、治療結(jié)束后評(píng)定患者的癥狀嚴(yán)重程度。

1.3.2 rTMS治療參數(shù) 應(yīng)用依瑞德的經(jīng)顱磁刺激治療儀，配合“8”形線圈，以10 Hz頻率刺激左側(cè)背外側(cè) 前 額 葉(dorsal lateral prefrontal cortex，dLPFC)[6-8]。強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激3 s，間隔21 s，共1 500個(gè)脈沖/d，連續(xù)10個(gè)工作日。刺激靶點(diǎn)的定位采用的“5 cm”方法。

1.3.3 影像數(shù)據(jù)采集 影像數(shù)據(jù)在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院3.0特斯拉超導(dǎo)磁共振儀(GE-Signa，美國)下采集。結(jié)構(gòu)像采用3DSPGR序列，共156層覆蓋全腦。靜息態(tài)功能像采用GRE-EPI序列。掃描參數(shù)：TR/TE：2 000/30 ms，層厚/間距：4.0/0 mm，共33層覆蓋全腦，共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3.4 功能磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理 納入230個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采用SPM8軟件進(jìn)行時(shí)間校正，空間對(duì)齊，空間標(biāo)準(zhǔn)化，空間平滑，將6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及全腦全局信號(hào)、白質(zhì)平均信號(hào)及腦脊液平均信號(hào)作為協(xié)變量回歸，并通過濾波(0.01~0.08 Hz)得到低頻振蕩信號(hào)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPM8軟件，通過單樣本t-檢驗(yàn)得到受試者在基線狀態(tài)下的局部腦活動(dòng)(ALFF)模式圖及全局連接(FCD)模式圖。臨床療效和基線靜息狀態(tài)下腦功能的相關(guān)性分析則采用REST軟件的皮爾遜相關(guān)分析進(jìn)行計(jì)算，并采用AlphaSim統(tǒng)計(jì)進(jìn)行數(shù)據(jù)多重比較的修正。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果 27例抑郁癥患者完成了10次rTMS治療和評(píng)估?；€的HAMD評(píng)分為(23.89±4.47)分，治療后降低至(14.70±5.25)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=34，P<0.01)。

2.2 rTMS臨床效應(yīng)與基線功能腦影像的相關(guān)性

2.2.1 基線狀態(tài)的ALFF與rTMS療效的相關(guān)性 研究顯示，rTMS的臨床效應(yīng)與左側(cè)舌回和左側(cè)中央前回的ALFF呈顯著負(fù)相關(guān)(r=0.55、0.49)，與左側(cè)腹外側(cè)前額葉與后扣帶/楔前葉的ALFF呈顯著正相關(guān)(r=0.77、0.69)，見圖1、圖2。

2.2.2 基線狀態(tài)的FCD與rTMS療效的相關(guān)性 研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)梭狀回的FCD與rTMS治療前后HAMD總評(píng)分差值呈顯著的正相關(guān)(r=0.56)，見圖3、圖4。

圖1 基線ALFF與rTMS抗抑郁療效顯著相關(guān)的腦區(qū)

圖2 具有顯著性的腦區(qū)的基線ALFF與rTMS抗抑郁療效的相關(guān)圖

圖3 基線FCD與rTMS抗抑郁療效顯著相關(guān)的腦區(qū)圖

圖4 右側(cè)梭狀回的基線FCD與rTMS抗抑郁療效的相關(guān)圖

3 討論

目前認(rèn)為，抑郁癥是腦網(wǎng)絡(luò)功能異常所致的疾病[9-10]。臨床中抑郁癥的療效并不令人滿意，應(yīng)用抗抑郁藥物和心理治療后仍有約50%的患者無法獲得完全緩解[11]。電抽搐治療后可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，且需要結(jié)合麻醉藥物使用，多數(shù)患者望而生畏，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。腦深部刺激，是通過顱內(nèi)植入電極來調(diào)節(jié)腦特定區(qū)域的活動(dòng)，因?yàn)閷儆谟袆?chuàng)的物理治療方法，臨床應(yīng)用非常有限[12-13]。而rTMS作為一種非侵入性的腦刺激療法，能安全有效地調(diào)節(jié)腦功能，故得以廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，不同因素可能影響到rTMS治療抑郁癥患者的療效，如刺激參數(shù)、更準(zhǔn)確刺激靶點(diǎn)定位、基因、年齡、軀體活性水平、病程長等[14-16]。其中，一個(gè)可能被忽視的重要影響因素是患者自身基線狀態(tài)的腦功能活性。

目前，已有一些關(guān)于rTMS治療抑郁癥療效的預(yù)測(cè)機(jī)制的研究，其中，通過腦功能成像技術(shù)來評(píng)估的基線腦功能狀態(tài)是重要的方法之一。LISTON等[17]報(bào)道了rTMS更好的臨床效應(yīng)可以通過膝下前扣帶回-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度來預(yù)測(cè)。SALOMONS等[18]發(fā)現(xiàn)，基線狀態(tài)下較高的膝下前扣帶回-背內(nèi)側(cè)前額葉以及膝下前扣帶回-背外側(cè)前額葉功能連接可能與更好的療效有關(guān)。該課題組此前[18]也發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉-伏隔核的功能連接強(qiáng)度與抑郁癥狀的改善呈負(fù)相關(guān)。然而，這些發(fā)現(xiàn)大多都是從某個(gè)感興趣腦區(qū)的出發(fā)，可能遺漏了一些其他相關(guān)腦區(qū)的信息。而本研究通過基于全腦的FCD和ALFF作為腦功能指標(biāo)，分別從腦功能連接和自發(fā)腦功能活性的角度和rTMS的療效做相關(guān)分析，就彌補(bǔ)了這一缺陷。

基于此，通過本研究結(jié)果，得到了預(yù)測(cè)rTMS抗抑郁療效的可能腦區(qū)，而這些腦區(qū)的位置與一些腦網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)位置非常契合，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回)[19]和視覺辨認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(梭狀回)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與抑郁癥的關(guān)系非常密切，其反映的是大腦在清醒、安靜狀態(tài)下，一些優(yōu)先激活的腦區(qū)的功能活動(dòng)[20-21]，其核心區(qū)域包括楔前葉，前額葉，后側(cè)扣帶回皮質(zhì)和角回內(nèi)側(cè)[19]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是自我指認(rèn)過程的基礎(chǔ)，主要參與情緒加工等心理活動(dòng)[22]，其功能異常可能是抑郁癥的病理生理機(jī)制之一[23]。本研究的結(jié)果提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的后扣帶回區(qū)域，以及和內(nèi)側(cè)前額葉非常接近的區(qū)域左側(cè)腹外側(cè)前額葉的基線低頻振幅Z值越高，則rTMS的療效越好，進(jìn)一步支持了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在抑郁癥的治療機(jī)制中的重要性。

既往視覺辨認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和抑郁癥的相關(guān)性報(bào)道并不多，有少量研究也發(fā)現(xiàn)了梭狀回和抑郁癥的相關(guān)性。ELEONORA等[24]基于磁共振數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)同廣泛性焦慮障礙和健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者顯示出右側(cè)梭形回體積和面積缺損。AI等[25]基于功能磁共振數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥伴自殺未遂組的患者相較于對(duì)照組在面部表情處理過程中的雙側(cè)梭狀回活性更低，認(rèn)為梭狀回活性的改變可能與自殺相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MRI對(duì)從未罹患過抑郁的女兒進(jìn)行掃描，其中28例被試者的母親存在反復(fù)抑郁和36例從未有抑郁癥狀。與后者相比，母親存在反復(fù)抑郁的女性被試者在右側(cè)梭形回的皮質(zhì)灰質(zhì)明顯較薄，可能是抑郁癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素之一[26]。而本研究結(jié)果也支持了梭狀回在基線狀態(tài)的功能連接密度Z值越高，可能預(yù)測(cè)了rTMS的抗抑郁療效越好。

rTMS治療抑郁癥患者時(shí)，常用的刺激靶點(diǎn)區(qū)域?yàn)镈LPFC。雖然該區(qū)域是一個(gè)較好的具有可行性的刺激靶點(diǎn)，但本研究并未發(fā)現(xiàn)DLPFC的ALFF或者FCD可以顯著預(yù)測(cè)rTMS的治療效應(yīng)，提示從這兩個(gè)指標(biāo)反應(yīng)出來的DLPFC區(qū)域的功能狀態(tài)不會(huì)影響到rTMS的療效，可能還需要結(jié)合其他的影像指標(biāo)來分析。

該研究也存在不足。首先，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)苛，為“未治療”的抑郁癥患者，其目的是為了排除既往的治療方式可能對(duì)腦功能產(chǎn)生的影像，但rTMS通常并非首發(fā)抑郁癥患者的一線推薦的治療方式，因此可能會(huì)耽誤患者及時(shí)進(jìn)行藥物治療的時(shí)間，本研究在充分和患者溝通的基礎(chǔ)上，也尊重患者有隨時(shí)退組的意愿。同時(shí)，該研究樣本量較小，缺乏陰性對(duì)照組，不能排除rTMS的抗抑郁作用可能包含了安慰劑效應(yīng)，可能會(huì)影響到相關(guān)分析結(jié)果的解讀。因此，后續(xù)還需要有陰性對(duì)照且更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證以上結(jié)果，并繼續(xù)探索rTMS抗抑郁效應(yīng)的預(yù)測(cè)和治療機(jī)制。