SOX與XELOX方案對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、生存期及耐受性的比較研究

蔣 冬 孫 曉 樊宏偉

胃癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，目前仍以根治性外科手術(shù)為最有效的治療措施，但由于其流行病學(xué)多表現(xiàn)為早期診斷率、手術(shù)切除率、5年存活率低而根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高的“三低一高”特點(diǎn)[1]，化療仍在胃癌治療策略中占據(jù)主導(dǎo)地位。對(duì)胃癌晚期患者而言，體質(zhì)狀況相對(duì)較差，綜合考慮器官功能、并發(fā)癥、安全性方面，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)與歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)均推薦采用口服氟尿嘧啶類與奧沙利鉑聯(lián)用方案[2]，且其療效優(yōu)于三聯(lián)藥物方案。替吉奧與卡培他濱均屬于典型的口服氟尿嘧啶類藥物，可分別與奧沙利鉑聯(lián)合為SOX、XELOX方案，臨床已有多項(xiàng)研究對(duì)其各自療效、安全性進(jìn)行探討[3-5]，然而二者臨床應(yīng)用效果缺乏對(duì)比。對(duì)此，本研究旨在探索SOX與XELOX方案對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、生存期及耐受性的影響差異，取得一定成果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年3月期間，于我院接受治療的192例術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者臨床資料，采用SOX方案者納入S組(n=98)，采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)方案者納入X組(n=94)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查與內(nèi)鏡活檢組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果均符合術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]；②年齡為40～80歲者；③手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間≤2年者；④預(yù)計(jì)生存期≥4個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前血象或肝腎功能存在異常者；②合并精神疾病、意識(shí)障礙而無(wú)法配合治療者；③伴有其他部位惡性腫瘤或活動(dòng)性感染者；④對(duì)相關(guān)化療藥物有過(guò)敏反應(yīng)者；⑤改變治療方案或臨床資料不完整者。S組男性53例，女性45例；年齡為43～79歲，平均(63.81±9.26)歲；Ⅲa期11例，Ⅲb期33例，Ⅲc期36例，Ⅳ期18例；胃體部癌22例，胃竇癌47例，胃底賁門癌29例；乳頭狀腺癌41例，管狀腺癌29例，黏液腺癌18例，低分化腺癌10例；手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間為6～22個(gè)月，平均(15.75±4.31)個(gè)月。X組男性53例，女性41例；年齡為46～77歲，平均(64.12±8.87)歲；Ⅲa期4例，Ⅲb期36例，Ⅲc期39例，Ⅳ期15例；胃體部癌21例，胃竇癌43例，胃底賁門癌30例；乳頭狀腺癌41例，管狀腺癌26例，黏液腺癌19例，低分化腺癌8例；手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間為8～23個(gè)月，平均(15.94±4.20)個(gè)月。兩組一般臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，后續(xù)觀測(cè)指標(biāo)具有可比性。

1.2 方法

S組予以替吉奧膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080803)按體表面積給藥，體表面積<1.25 m2者服用40 mg/次，體表面積為1.25～1.5 m2者服用50 mg/次，體表面積>1.5 m2者服用60 mg/次，bid，早晚餐后溫水送服，d1～d14+注射用奧沙利鉑(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥(海南)有限公司，規(guī)格50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167)130 mg/m2，稀釋于生理鹽水后2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，d1，以21 d為1個(gè)化療周期。X組予以卡培他濱片(生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：500 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)，每次100 mg/m2，bid，早晚餐后溫水送服，d1～d14+注射用奧沙利鉑130 mg/m2，稀釋于生理鹽水后2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，d1，以21 d為1個(gè)化療周期。兩組均常規(guī)給予止嘔、保肝藥物，持續(xù)隨訪至治療開(kāi)始后1年。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前及治療6個(gè)周期后，常規(guī)采集患者肘靜脈血樣，低溫下充分凝血并離心后，提取上層清液，分別采用糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)對(duì)應(yīng)試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)測(cè)定上述物質(zhì)在血清中的濃度?；仡檭山M無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)情況并納入統(tǒng)計(jì)。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST1.1)評(píng)估治療效果[7]。完全緩解(CR)：靶病灶完全消失，病理淋巴結(jié)短徑<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶長(zhǎng)徑總和減小>30%；疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶長(zhǎng)徑總和增大>20%，增大絕對(duì)值>5 mm，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶直徑變化在PR、PD所述標(biāo)準(zhǔn)之間?？陀^緩解率(ORR)=CR+PR。采用胃癌患者生活質(zhì)量問(wèn)卷(Quality of Life Questionnaire of Stomach 22(QLQ-STO22))評(píng)估生活質(zhì)量[8]，通過(guò)對(duì)吞咽困難、疼痛、返流、焦慮等共22項(xiàng)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)問(wèn)題按對(duì)生活影響嚴(yán)重程度計(jì)為1～4分，滿分為88分，分?jǐn)?shù)越高則說(shuō)明生活質(zhì)量越差。采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Version 4.0 of Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v4.0)評(píng)估毒副反應(yīng)[9]，針對(duì)最常見(jiàn)的胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀及手足綜合征進(jìn)行評(píng)級(jí)，以1～4級(jí)表示“發(fā)現(xiàn)癥狀但無(wú)需治療”～“癥狀危及生命”，將3～4級(jí)定義為中重度毒副反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均錄入SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，分類變量以百分率的形式描述，無(wú)序分類變量組間比較根據(jù)理論頻數(shù)所處范圍，對(duì)應(yīng)選用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，有序分類變量采取Mann-Whitney U檢驗(yàn)；連續(xù)變量先實(shí)施方差齊性與正態(tài)性檢驗(yàn)，具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述，前者組間同期比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；生存分析以Kaplan-Meier曲線描述，組間生存期比較采取Log Rank檢驗(yàn)；上述檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)法，無(wú)特殊說(shuō)明均以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療6個(gè)周期后，兩組ORR與死亡率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者ORR及死亡率比較(例，%)

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量比較

治療6個(gè)周期后，兩組血清CA125、CA19-9、CEA水平均較治療前有顯著下降(P<0.05)，而組間同期比較則均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組QLQ-STO22評(píng)分均較治療前有顯著下降，且S組明顯低于同期X組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清CA125、CA19-9、CEA水平及QLQ-STO22評(píng)分比較

2.3 兩組患者PFS比較

S組中位PFS為281.0天(95%CI=253.088～308.912)，與X組的247.0天(95%CI=157.374～336.626)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=0.128，P=0.720)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者PFS比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較

治療6個(gè)周期內(nèi)，兩組胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而S組手足綜合征嚴(yán)重程度明顯輕于X組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較/例

3 討論

由于早期診斷率較低，胃癌患者確診時(shí)通常已發(fā)展至中晚期，手術(shù)效果欠佳，術(shù)后轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率均較高，預(yù)后不甚理想，因此采取有效的化療方案改善預(yù)后至關(guān)重要。

鉑類化療藥物進(jìn)入細(xì)胞后發(fā)生水解，水合陽(yáng)離子可以共價(jià)鍵的形式緊密嵌合于多處DNA腺嘌呤與鳥(niǎo)嘌呤堿基之間特定位點(diǎn)，造成脫氧核酸鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及與蛋白大分子交聯(lián)結(jié)構(gòu)劇變，從而使其發(fā)生解旋、扭曲或斷裂[10]，直接阻斷復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程，最終促成細(xì)胞凋亡。其中第三代的奧沙利鉑化學(xué)結(jié)構(gòu)空間位阻相對(duì)第二代的卡鉑更大，抗腫瘤活性與抗腫瘤譜不完全相同，因此并未形成交叉耐藥性，加之其代謝動(dòng)力學(xué)模型中，分布相迅速而排出相緩慢，半衰期可達(dá)24 h[11]，肝腎毒性較小且療效尚佳，尤其適合于身體狀況較差的晚期胃癌患者治療。本研究結(jié)果顯示，兩組近期療效、FPS均無(wú)顯著差異，這表明SOX與XELOX方案應(yīng)用于術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌均有一定療效，初步猜測(cè)認(rèn)為，由于卡培他濱與替吉奧均屬于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)前體制劑的口服藥物，其抗腫瘤機(jī)制均有賴于5-Fu對(duì)RNA、蛋白質(zhì)合成過(guò)程的抑制作用，倘若二者生物利用度相仿，則對(duì)總體治療效果影響較小。有關(guān)學(xué)者得到與之不同的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)晚期胃癌患者完成2個(gè)周期治療后，SOX方案可獲得47.6%總有效率，顯著高于XELOX方案的25.0%[12]，由于本研究納入樣本量相對(duì)較大，治療周期數(shù)較多，并已開(kāi)展生存分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在較強(qiáng)說(shuō)服力，但仍有待后續(xù)研究加以驗(yàn)證。

腫瘤標(biāo)志物是當(dāng)代腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)與臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)共同發(fā)展的前沿性成果，已逐漸在腫瘤篩查、早期診斷、療效判定、預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表明，CA125檢測(cè)既往多應(yīng)用于卵巢癌診療工作，近年研究發(fā)現(xiàn)其也能反映出化道惡性腫瘤進(jìn)展趨勢(shì)，由于除卵巢、輸卵管上皮細(xì)胞表面外，還大量分布于腹膜與胸膜間皮細(xì)胞表面[13]，因此對(duì)胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有較高靈敏度。CA19-9則廣泛存在于胃腸道腫瘤細(xì)胞表面，且已證實(shí)術(shù)后其水平升高是胃癌復(fù)發(fā)的高危因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清CA125、CA19-9、CEA水平均出現(xiàn)顯著下降，但組間比較未見(jiàn)顯著性差異，提示兩種化療方案均能從本質(zhì)上控制術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)改善預(yù)后有積極意義。邢瑞青等[15]認(rèn)為，CEA盡管在多種惡性腫瘤患者血清中表現(xiàn)出升高趨勢(shì)，但對(duì)胃癌根治術(shù)后生存期、肝轉(zhuǎn)移率與復(fù)發(fā)率均有較高獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu需經(jīng)由胞苷脫氨酶、羧酸酯酶及胸苷磷酸化酶依次作用[16]，其中胸苷磷酸化酶在腫瘤細(xì)胞中豐富表達(dá)且酶活性較高，腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活概率大，因此該藥物具有一定抗腫瘤靶向性，對(duì)藥物毒性進(jìn)可起到一定控制作用。替吉奧則是替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀以1∶0.4∶1摩爾比例制備的復(fù)合型藥物，前體物質(zhì)替加氟在肝臟經(jīng)由細(xì)胞色素P450加工成為5-Fu[17]，吉美嘧啶則通過(guò)拮抗二氫嘧啶脫氫酶活性，抑制5-Fu分解代謝而維持有效生理作用濃度，而奧替拉西鉀則在口服后作用于消化系統(tǒng)內(nèi)乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶以避免5-Fu胃腸道毒副作用。本研究中，兩組下胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而S組手足綜合征嚴(yán)重程度明顯低于X組，且生活質(zhì)量明顯較好，這說(shuō)明SOX方案與XELOX方案控制毒副反應(yīng)效果均屬良好，但由于卡培他濱部分代謝產(chǎn)物可經(jīng)由汗腺排出，因而更易于富集與皮膚組織造成損害，最終觸發(fā)手足綜合征并使其加重，不利于改善患者生活質(zhì)量，故SOX方案安全性相對(duì)XELOX方案更為理想。該結(jié)論與多數(shù)臨床研究相符，為保障患者堅(jiān)持參與化療，通常以調(diào)整化療藥物劑量，加服維生素B6、維生素E、環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)特異性抑制劑或外用角質(zhì)層分離劑對(duì)其進(jìn)行緩解[18]。

綜上所述，SOX方案與XELOX方案治療術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌療效均較為理想，二者對(duì)生存期延長(zhǎng)效果接近且對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平減低幅度相當(dāng)，但SOX方案安全性相較于XELOX方案更佳，對(duì)改善患者生活質(zhì)量有一定幫助。