比伐蘆定在老年P(guān)CI患者抗凝治療中的有效性和安全性

聶謙 葛文君 謝文 張德來(lái) 張宏才 趙玨

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管二科，四川 成都 610072)

比伐蘆定可以用于所有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療的抗凝治療，但并沒有得到廣泛的臨床實(shí)踐和認(rèn)可〔1〕。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南對(duì)比伐蘆定的使用存在較嚴(yán)格的限制，但同時(shí)指南本身對(duì)于比伐蘆定是否能在PCI中常規(guī)應(yīng)用也面臨較大爭(zhēng)議。低分子肝素鈉、肝素鈉兩種藥物是臨床常用、公認(rèn)有效且獲得指南推薦的抗凝藥物，本研究擬分析比伐蘆定在PCI治療中的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管二科住院就診并接受PCI治療的408例患者，根據(jù)術(shù)中的抗凝治療藥物選擇分為比伐蘆定組154例，肝素鈉組130例，低分子肝素鈉組124例；3組根據(jù)一般臨床特征和冠脈內(nèi)介入情況，進(jìn)一步劃分為高齡(年齡>80歲)、性別(女性)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、非ACS亞組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲；(2)符合PCI適應(yīng)證的穩(wěn)定型心絞痛和ACS(包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST-T段抬高型心肌梗死和ST-T段抬高型心肌梗死)；(3)患者家屬知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期有重大手術(shù)、外傷、腦卒中等合并出血性疾病或凝血功能障礙、嚴(yán)重血小板減少等有出血傾向者; (2)嚴(yán)重肝腎功能不全者;(3)惡性腫瘤者;(4)難以控制的高血壓(血壓高于180/110 mmHg)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，3組年齡、性別、吸煙、體重，合并高血壓、糖尿病、ACS、非ACS病變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

1.2方法 比伐蘆定組給予注射用比伐蘆定(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20140057，規(guī)格0.25 g/支)，進(jìn)行PCI前靜脈推注0.75 mg/kg 作為負(fù)荷劑量，然后立即靜脈輸注1.75 mg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束后4 h停藥，所有患者停藥后不予以其他任何抗凝治療。肝素鈉組給予肝素鈉注射液(天津生物化學(xué)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H12020505，規(guī)格12 500 U/支)，進(jìn)行PCI前靜脈推注80～100 U/kg作為負(fù)荷量，若手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h，則追加1 000 U/h；非ACS患者術(shù)后不予其他抗凝治療；ACS患者術(shù)后給予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429，規(guī)格0.4 ml∶5 000 IU×5支/盒)80 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次，連續(xù)3 d。低分子肝素鈉組給予低分子肝素鈉注射液(賽諾菲(中國(guó))投資有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20100484，規(guī)格0.6 ml∶6 000 AxaIU)，100 AxaIU/kg負(fù)荷劑量或100 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次；非ACS患者術(shù)后不予其他抗凝治療；ACS患者術(shù)后給予低分子肝素鈉注射液80 AxaIU/kg皮下注射，每12 h一次，連續(xù)3 d。所有患者未予常規(guī)監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT)；若發(fā)生栓塞事件后，則立即檢測(cè)ACT，若ACT<225 s，則追加或調(diào)整相關(guān)抗凝藥物用量，直到復(fù)查ACT>225 s。3組均配合相同抗血小板用藥方案：ACS患者選擇替格瑞洛(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320，規(guī)格90 mg/片)180 mg及阿司匹林(德國(guó)拜耳公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg/片)300 mg負(fù)荷量進(jìn)行嚼服，后續(xù)使用替格瑞洛(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320，規(guī)格90 mg/片)90 mg進(jìn)行口服，每日2次聯(lián)合阿司匹林100 mg口服。 每日1次，若患者發(fā)生呼吸困難，停用替格瑞洛，換用氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格25 mg/片)75 mg進(jìn)行口服，每日1次，用藥療程至少1年；非ACS患者選擇氯吡格雷600 mg及阿司匹林300 mg負(fù)荷量嚼服，后續(xù)氯吡格雷75 mg 口服每日1次聯(lián)合阿司匹林100 mg口服每日1次，用藥療程至少1年。

1.3觀察指標(biāo) 有效：冠狀動(dòng)脈造影靶病變殘余狹窄<10%且術(shù)后24 h至30 d沒有主要心血管不良事件(如靶血管重建、再發(fā)心肌梗死、非致死性腦血管意外、全因死亡情況等)發(fā)生；無(wú)效：靶病變殘余狹窄>10%且術(shù)后24 h至30 d內(nèi)發(fā)生主要心血管不良事件。

1.4安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 栓塞事件：(1)體內(nèi)栓塞：發(fā)生于患者，如冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)、外周動(dòng)脈系統(tǒng)、腦梗死等圍術(shù)期新發(fā)的血栓形成；(2)體外栓塞：發(fā)生于器械，如造影導(dǎo)管、止血閥、球囊或?qū)Ыz的血栓形成等；出血事件：按照BARC出血定義，其中0型為無(wú)出血，1～2型為輕度出血，3～5型為嚴(yán)重出血(包括致死性出血)〔1〕；其他不良反應(yīng)發(fā)生情況：血小板降低、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和皮疹。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、采用χ2檢驗(yàn)及SNK-Q檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組一般介入資料比較 3組穿刺途徑、病變血管、植入支架直徑、植入支架的總長(zhǎng)度和介入治療時(shí)間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.23組抗凝治療整體有效率比較 比伐蘆定組、低分子肝素鈉組、肝素鈉組治療有效率〔93.51%(144/154)、93.55%(116/124)、90.00%(117/130)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.321，P=0.749)。

2.3不同亞組治療有效率比較 女性亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；在ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表3 不同亞組有效率情況〔%(n/N)〕

2.43組整體安全性對(duì)比 3組總體栓塞、出血發(fā)生情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組體外栓塞事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，比伐蘆定組發(fā)生率高于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；但BARC 3～5級(jí)出血發(fā)生率，比伐蘆定組低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表4。

表4 3組整體栓塞及出血事件對(duì)比〔n(%)〕

2.5不同亞組中栓塞事件發(fā)生率情況 在女性、高齡、ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組栓塞事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在非ACS亞組中，比伐蘆定組栓塞事件發(fā)生率顯著高于低分子肝素鈉組和肝素鈉組(P<0.05)；其中在非ACS亞組內(nèi)，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組患者體內(nèi)血栓事件對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但在體外栓塞事件發(fā)生率方面，比伐蘆定組高于低分子肝素和肝素組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表5、表6。

表5 全部亞組中栓塞事件發(fā)生率情況〔%(n/N)〕

表6 非ACS亞組內(nèi)栓塞事件發(fā)生率情況〔%(n/N)〕

2.6比伐蘆定、低分子肝素鈉和肝素鈉應(yīng)用在不同亞組中出血事件發(fā)生情況 在女性、非ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組出血事件發(fā)生率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在高齡、ACS亞組中，比伐蘆定組出血事件發(fā)生率低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在高齡亞組中，BARC 1～2級(jí)出血，比伐蘆定組發(fā)生率低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而BARC 3～5級(jí)出血，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；在ACS亞組中，BARC 3～5級(jí)出血，比伐蘆定組發(fā)生率低于低分子肝素鈉組及肝素鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而BARC 1～2級(jí)出血，3組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表7、表8。

表7 全部亞組中出血事件發(fā)生率〔%(n/N)〕

表8 高齡、ACS亞組中出血事件對(duì)比〔%(n/N)〕

2.7其他不良事件比較 3種藥物的臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況見表9。

表9 其他不良事件情況對(duì)比(n)

3 討 論

在冠心病患者圍術(shù)期抗凝治療中，如何在抗血栓獲益和降低出血風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡，一直以來(lái)是臨床研究的重點(diǎn)。比伐蘆定作為一種新型凝血酶抑制劑，通過(guò)抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，起效迅速，是凝血酶直接、特異、可逆性的抑制劑，發(fā)揮作用后脫離分解，很快失效，與肝素相比，不激活血小板，其導(dǎo)致的大出血風(fēng)險(xiǎn)降低〔2〕，因此，比伐蘆定具有良好的應(yīng)用前景。但近年來(lái)，臨床上比伐蘆定推薦級(jí)別逐漸減低，2018年ESC將其在非ST段抬高型ACS和STEMI的推薦中從Ⅰ級(jí)降到Ⅱa級(jí)〔3〕；因此，比伐蘆定幾乎未在臨床廣泛開展應(yīng)用，缺乏確切的應(yīng)用依據(jù)，這可能在一定程度限制了冠心病患者的獲益。本研究沒有對(duì)所選藥物進(jìn)行抗凝治療后的ACT進(jìn)行對(duì)比觀察，一方面是因?yàn)樗x擇藥物在臨床應(yīng)用多年，已經(jīng)證實(shí)能取得良好抗凝效果；另一方面，在實(shí)際臨床操作中，筆者了解到絕大多數(shù)介入中心，亦未常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能等相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，本研究一定程度反映了真實(shí)臨床實(shí)踐中冠脈圍術(shù)期抗凝的做法。

在冠心病介入治療的有效率方面，比伐蘆定與低分子肝素鈉、肝素鈉的使用同樣有效。在栓塞事件和出血事件整體發(fā)生率方面，比伐蘆定與低分子肝素鈉、肝素鈉沒有明顯差異。但在嚴(yán)重出血事件方面，比伐蘆定發(fā)生率明顯更低；同時(shí)，本研究結(jié)論也與多項(xiàng)臨床研究的結(jié)論相吻合，如HAS研究、REPLACE系列研究、BRIGHT研究、ISAR-REACT系列研究〔4～7〕，均表明比伐蘆定可以有效預(yù)防缺血事件的發(fā)生并降低PCI圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步了解比伐蘆定在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值，將研究對(duì)象根據(jù)不同的臨床特征進(jìn)行了亞組劃分和對(duì)比觀察。其中在對(duì)非ACS組抗凝有效率的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定和低分子肝素鈉、肝素鈉有效率和出血發(fā)生率沒有明顯差異，但在非ACS組治療中，比伐盧定的栓塞風(fēng)險(xiǎn)高于低分子肝素鈉和肝素鈉，栓塞事件發(fā)生率的增高并沒有影響介入治療的有效率。在臨床實(shí)踐中，“高齡”和“女性”這兩個(gè)臨床特征，分別作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，他們既是栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的人群，也是出血高風(fēng)險(xiǎn)的人群，需要慎重處理。根據(jù)中國(guó)健康老年人標(biāo)準(zhǔn)(2013)，高齡設(shè)定為年齡≥80歲。研究指出，女性患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是男性的3倍以上〔8,9〕。本研究對(duì)女性、高齡患者分組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，女性和高齡患者中，在有效率方面，比伐蘆定和低分子肝素鈉之間同樣有效，均優(yōu)于肝素鈉；在栓塞事件方面，三者沒有區(qū)別；在出血發(fā)生情況方面，高齡患者中比伐蘆定的使用效果優(yōu)于低分子肝素鈉和肝素鈉，低分子肝素鈉和肝素鈉之間沒有明顯區(qū)別。具體分析出血情況時(shí)，可以看出在高齡亞組中比伐蘆定的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在BARC 1～2分的輕微出血中；在ACS亞組中，比伐蘆定的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在BARC 3～5分的嚴(yán)重出血中，在非比伐蘆定組中共發(fā)生了4例致命性的顱內(nèi)出血，造成了嚴(yán)重的臨床后果。因此認(rèn)為ACS亞組中BARC 3～5分出血發(fā)生差異的可能性與患者接受強(qiáng)化抗血小板聚集、基礎(chǔ)狀況差、臨床并發(fā)癥復(fù)雜等因素相關(guān)，導(dǎo)致了嚴(yán)重出血。因此在BARC 1～5分不同程度的出血狀況方面，均得到了與比伐蘆定藥理學(xué)特點(diǎn)相符合的減少出血風(fēng)險(xiǎn)的獲益〔10〕。比伐蘆定、低分子肝素鈉和肝素鈉的其他不良反應(yīng)發(fā)生情況沒有區(qū)別。

綜上，比伐蘆定在所有PCI術(shù)中的抗凝療效與低分子肝素鈉、肝素鈉相當(dāng)，能滿足所有PCI圍術(shù)期的抗凝要求，且比伐蘆定能減少高齡和ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)比伐蘆定的選擇應(yīng)該主要根據(jù)患者個(gè)體因素，如病情、年齡和性別，同時(shí)也需要結(jié)合手術(shù)種類、術(shù)者能力和用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜合考慮。