模板輔助192Ir源大分割立體近距離放射消融術(shù)治療周圍型肺癌的劑量學(xué)研究

高琴，龐皓文，石翔翔，任培蓉，林盛

0 引言

肺癌在全世界的發(fā)病率和死亡率都位列腫瘤首位[1-2]。早期周圍型肺癌首選手術(shù)切除，拒絕手術(shù)及手術(shù)指征缺失者，體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）也被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3-4]。SBRT運(yùn)用于周圍型肺癌非劣效于手術(shù)[5]，但為保證腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume,GTV）量會(huì)使正常組織器官受到一定劑量的照射而引起不同程度的放射性損傷[6]。SBRT治療肺癌時(shí)會(huì)受到器官運(yùn)動(dòng)的影響，受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響尤為顯著[7]。

模板輔助192Ir源大分割立體近距離放射消融術(shù)（stereotactic ablative brachytherapy,SABT）能準(zhǔn)確地將192Ir源插植入GTV內(nèi)，使腫瘤周圍劑量分布呈距離平方反比跌落，確保腫瘤靶區(qū)高劑量同時(shí)危及器官劑量更低，更好地保護(hù)危及器官；同時(shí)放射源在靶區(qū)內(nèi)可有效解決GTV運(yùn)動(dòng)的問(wèn)題[8-9]。

本文研究周圍型肺癌模板輔助192Ir源大分割SABT治療中靶區(qū)與危及器官劑量，并與虛擬SBRT計(jì)劃進(jìn)行劑量學(xué)對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的28例早期周圍型肺癌患者為本試驗(yàn)研究對(duì)象（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)Chictr1800014541），患者均拒絕手術(shù)或因自身基礎(chǔ)疾病缺失手術(shù)指征，行增強(qiáng)CT掃描證實(shí)GTV是遠(yuǎn)離大血管且直徑小于5 cm的孤立性病變。患者一般情況及插植情況見(jiàn)表1。

表1 肺癌患者一般情況和插植情況Table 1 General condition and implant condition of lung cancer patients

1.2 SABT模擬計(jì)劃

完善術(shù)前常規(guī)檢查，根據(jù)腫瘤具體部位確定患者體位（仰臥或俯臥位）使腫瘤離體表最近，用真空墊固定。再調(diào)整輔助支架至最佳位置使其引導(dǎo)共面模板覆蓋在腫瘤體表位置，且患者體表標(biāo)記定位線對(duì)位共面模板中心，記錄輔助支架位置參數(shù)。隨后實(shí)施層厚為0.25 cm的胸部CT增強(qiáng)掃描（lightspeed，美國(guó)GE），CT掃描圖像傳到Oncentra 4.3治療計(jì)劃軟件與PET圖像進(jìn)行融合。由主管醫(yī)師勾畫(huà)GTV和危及器官（organs at risk,OARs）。處方劑量為GTV每分割（fraction,fx）30 Gy，等效生物學(xué)劑量（biologically equivalent dose,BED）為120 Gy。確保90%GTV體積達(dá)到處方劑量并限定OARs的劑量：肺D1000cm3＜7.4 Gy，肺D1500cm3＜7 Gy；心臟Dmax＜22 Gy，心臟D15cm3＜16 Gy；食管D0.035cm3＜16 Gy，食管D5cm3＜11.9 Gy；氣管D0.035cm3＜20.2 Gy，氣管D4cm3＜10.5 Gy；脊髓Dmax＜10 Gy；皮膚Dmax＜26 Gy。劑量限制條件參考腫瘤放射治療協(xié)會(huì)（radiation therapy oncology group,RTOG）0631、0813和0915報(bào)告[10-13]。

物理師利用Oncentra 4.3治療計(jì)劃軟件制作SABT模擬計(jì)劃，構(gòu)建模擬插植程序：模擬插植針經(jīng)共面模板建立針道平面坐標(biāo)系，插植注意避開(kāi)肋骨、大血管和心包膜等。反復(fù)調(diào)整模擬插植針位置、深度、數(shù)量?jī)?yōu)化放射劑量曲線，確保處方劑量曲線圍繞在GTV周圍而OARs的劑量盡可能低。最終確定模擬插植針在共面模板中位置及放射劑量。

1.3 實(shí)施SABT計(jì)劃

實(shí)施SABT計(jì)劃時(shí)，患者體位及模板位置與SABT模擬計(jì)劃一致。按記錄參數(shù)調(diào)整輔助支架引導(dǎo)共面模板，使患者體表標(biāo)記線、模板中心與激光線重合。經(jīng)CT平掃確認(rèn)符合術(shù)前計(jì)劃后，根據(jù)模擬計(jì)劃在激光定位與體表標(biāo)記點(diǎn)重合處常規(guī)消毒鋪巾、局部浸潤(rùn)麻醉。將共面模板安裝在輔助支架上，當(dāng)插植針的走行方向與模擬計(jì)劃相吻合時(shí)固定共面模板，并按模擬計(jì)劃植入插植針。插植過(guò)程中適時(shí)進(jìn)行CT掃描以調(diào)整穿刺角度及深度，根據(jù)SABT模擬計(jì)劃插植并固定1～5根插植針，總耗時(shí)約60 min左右。

根據(jù)SABT模擬計(jì)劃再次進(jìn)行CT掃描、融合圖像、勾畫(huà)GTV和OARs，使用Oncentra 4.3治療計(jì)劃軟件反復(fù)優(yōu)化劑量曲線。SABT計(jì)劃經(jīng)上級(jí)醫(yī)師批準(zhǔn)審核后實(shí)施，放療過(guò)程中患者保持平靜呼吸。放療完成取下插植針后創(chuàng)口消毒加壓包扎，即刻進(jìn)行CT掃描以確定有無(wú)氣胸、血胸及其他并發(fā)癥的存在。術(shù)后臥床休息，給予止血、預(yù)防感染等治療并密切觀察至少24 h。

1.4 SABT和SBRT計(jì)劃的回顧性分析

以95%靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量對(duì)SABT計(jì)劃進(jìn)行回顧性分析，處方劑量分別為30 Gy/1 fx，46.86 Gy/3 fx，56.4 Gy/5 fx（總生物等效劑量為120 Gy）。虛擬SBRT計(jì)劃均采用Pinnacle 9.10治療計(jì)劃系統(tǒng)完成。CT圖像從SABT模擬計(jì)劃中獲得，主管醫(yī)師勾畫(huà)GTV與OARs。計(jì)劃靶區(qū)由GTV外擴(kuò)0.5 cm產(chǎn)生，處方劑量同SABT。

SABT與SBRT計(jì)劃OARs劑量限制遵循以下原則：1次分割OARs劑量與SABT模擬計(jì)劃相同。對(duì)于3次分割，肺D1000cm3＜11.4 Gy，肺D1500cm3＜10.5 Gy，心臟Dmax＜30 Gy，心臟D15cm3＜24 Gy；食管D0.035cm3＜24 Gy，D5cm3＜21 Gy；氣管D0.035cm3＜30 Gy，氣管D4cm3＜15 Gy；脊髓Dmax＜18 Gy；皮膚Dmax＜30 Gy。對(duì)于5次分割，肺D1000cm3＜13.5 Gy，肺D1500cm3＜12.5 Gy；心臟Dmax＜38 Gy，心臟D15cm3＜32 Gy；食管D0.035cm3＜29 Gy，食管D5cm3＜27.5 Gy；氣管D0.035cm3＜38 Gy；氣管D4cm3＜18 Gy；脊髓Dmax＜24 Gy；皮膚Dmax＜36 Gy。上述劑量限制條件參考RTOG 0631、0813和0915報(bào)告[10-13]。

回顧性研究SABT和SBRT計(jì)劃，治療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估參數(shù)包括：V5/V20/V30/V90/V95/V100/V150：即接受5%、20%、30%、90%、95%、100%、150%處方劑量的體積百分比；D0.035cm3/D1cm3/D4cm3/D5cm3/D10cm3/D15cm3/ D1000cm3/ D1500cm3:即0.035 cm3、1 cm3、4 cm3、5 cm3、10 cm3、15 cm3、1000 cm3、1500 cm3所接受的劑量；D90%/D95%:即90%、95%靶區(qū)體積所接受劑量；Dmean:平均劑量；Dmax:最大劑量。適形指數(shù)（conformity index,CI）:CI=TVRI/TV×TVRI/VRI.其中TVRI是處方等劑量線的體積，TV是靶區(qū)體積，VRI是處方劑量的體積。梯度指數(shù)（gradient index,GI）:GI=R50%/R100%。R50%是50%等劑量線的體積與PTV的比率，R100%是100%等劑量線的體積與PTV的比率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS17.0軟件對(duì)SABT和SBRT計(jì)劃靶區(qū)與危及器官劑量參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模板輔助192Ir源大分割SABT結(jié)果

28例患者均順利完成插植放療，實(shí)施模板輔助定位插植操作平均耗時(shí)60 min，過(guò)程中患者有輕微疼痛、出血、咳嗽不適，但都可以忍受；未出現(xiàn)呼吸困難、咯血、心悸不適。模板輔助192Ir源大分割SABT CT斷層掃描圖，見(jiàn)圖1。

圖1 模板輔助192Ir源大分割SABT CT斷層掃描圖Figure 1 CT tomography of template-assisted 192Ir-source hypofractionated stereotactic ablative brachytherapy

2.2 SABT與SBRT計(jì)劃腫瘤靶區(qū)劑量參數(shù)比較

所有患者GTV的平均體積為（34.0±19.49）cm3。對(duì)于SABT與SBRT計(jì)劃（1fx）靶區(qū)劑量參數(shù)V100,V95、V90、D95%以及CI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但SABT計(jì)劃靶區(qū)Dmean、V150明顯高于SBRT計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；二者CI無(wú)明顯差異，對(duì)GI進(jìn)行了比較發(fā)現(xiàn)SBRT的GI高于SABT（P＜0.01），表明SBRT靶區(qū)外劑量高于SABT，見(jiàn)表2。

表2 1分割SABT和SBRT計(jì)劃腫瘤靶區(qū)劑量參數(shù)比較Table 2 Comparison of GTV dose parameters between 1-fraction SABT and SBRT plans

2.3 SABT與SBRT危及器官劑量參數(shù)比較

SABT和SBRT計(jì)劃的肺D1000cm3、D1500cm3在1 fx、3 fx、5 fx均逐漸增加，肺D1000cm3在1 fx、3 fx、5 fx SABT均小于SBRT劑量，而肺D1500cm3反之，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。SABT計(jì)劃V5、V20、V30（EQD2,α/β=3）和Dmean均明顯低于SBRT計(jì)劃，且二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），肺劑量學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。

表3 肺劑量學(xué)參數(shù) ()Table 3 Dosimetric parameters for lung ()

表3 肺劑量學(xué)參數(shù) ()Table 3 Dosimetric parameters for lung ()

Notes:EQD2:equivalent dose in 2 Gy;fx:fraction.

SABT計(jì)劃OARs（心臟、食管、氣管、皮膚和脊髓）各劑量學(xué)參數(shù)均明顯低于SBRT計(jì)劃，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。OARs劑量學(xué)參數(shù)見(jiàn)表4。為了能更直觀比較SABT與SBRT靶區(qū)及各危及器官的劑量差別，選取一例患者繪制劑量體積直方圖（DVH）?；颊邇煞N放療方案的GTV保持相同趨勢(shì)，而在SABT的OARs（心臟、食管、肺、皮膚和脊髓）劑量體積曲線更為陡直，表明接受到了更小放射劑量，見(jiàn)圖2。

表4 危及器官劑量學(xué)參數(shù) ()Table 4 Dosimetric parameters for OARs ()

表4 危及器官劑量學(xué)參數(shù) ()Table 4 Dosimetric parameters for OARs ()

圖2 SABT(A)與SBRT(B)的劑量體積直方圖比較Figure 2 Comparison of dose-volume histogram (DVH) between SABT(A) and SBRT(B) plans

3 討論

肺癌發(fā)病率逐年上升，5年生存率仍＜15%。放療在肺癌治療中占十分重要的地位[14]。外放療可抑制腫瘤生長(zhǎng)，但肺癌與食管、氣管、心臟毗鄰使放療劑量受限，局部控制效果欠佳。近距離放射消融術(shù)具有局部劑量高、周圍正常組織劑量低的特點(diǎn)，在治療肺癌、胰腺癌、組織肉瘤等惡性腫瘤方面均取得較好療效[14-16]。后裝插植放療利用插植針將放射源植入腫瘤內(nèi)部，可以避免大血管搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、身體不自主移動(dòng)等造成的靶區(qū)移動(dòng)。插植放療作為一種特殊的治療手段，具有劑量學(xué)突破、解決運(yùn)動(dòng)誤差、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)[14]。

SBRT雖已成為早期非手術(shù)性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但高精度放射治療設(shè)備要求及靶區(qū)運(yùn)動(dòng)限制了其應(yīng)用。靶區(qū)運(yùn)動(dòng)是影響肺癌放療劑量準(zhǔn)確性的重要因素之一，其中呼吸運(yùn)動(dòng)影響較大[17]。靶區(qū)運(yùn)動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致脫靶，使GTV放射劑量減少。解決呼吸運(yùn)動(dòng)造成靶區(qū)移動(dòng)的措施有呼吸門控技術(shù)以及圖像引導(dǎo)技術(shù)，但呼吸門控技術(shù)需要患者控制呼吸、圖像引導(dǎo)技術(shù)其設(shè)備昂貴、技術(shù)復(fù)雜等使其二者運(yùn)用受到限制[18]。與SBRT相比，SABT的放射源固定于腫瘤內(nèi)部，在整個(gè)放療過(guò)程中，沒(méi)有腫瘤相對(duì)于照射野的運(yùn)動(dòng)，減少了正常肺組織照射劑量；同時(shí)SABT不需要外擴(kuò)PTV，參照RTOG關(guān)于立體定向放療對(duì)靶區(qū)勾畫(huà)的要求，SABT的GTV等同于臨床靶區(qū)CTV，能進(jìn)一步減少腫瘤毗鄰正常組織或器官的照射[19]。

回顧性分析SABT和SBRT計(jì)劃，通過(guò)對(duì)腫瘤靶區(qū)及其危及器官的劑量進(jìn)行比較，本研究發(fā)現(xiàn)SABT計(jì)劃GTV Dmean、V150明顯高于SBRT計(jì)劃，SABT計(jì)劃OARs各劑量學(xué)參數(shù)均低于SBRT計(jì)劃，說(shuō)明SABT能增加GTV劑量同時(shí)降低OARs劑量。通過(guò)其CI、GI參數(shù)比較，發(fā)現(xiàn)SABT與SBRT計(jì)劃適形指數(shù)不存在差異，而SABT的GI低于SBRT，說(shuō)明靶區(qū)外劑量明顯小于SBRT，同前面危及器官劑量比較的結(jié)果一致。

雖然在此研究中SABT靶區(qū)及危及器官劑量較SBRT占有優(yōu)勢(shì)，但其屬于微創(chuàng)侵入操作，需要技術(shù)熟練的操作人員來(lái)執(zhí)行。且在患者的選擇上有諸多限制，若病灶位于下肺，因呼吸運(yùn)動(dòng)影響徒手插植穿刺難度較大，易與計(jì)劃產(chǎn)生偏差，無(wú)法保證劑量要求[20]。同時(shí)，因?qū)嶋H操作中穿刺與呼吸運(yùn)動(dòng)等產(chǎn)生的偏差會(huì)導(dǎo)致復(fù)位誤差。病灶部位也會(huì)限制其應(yīng)用，若位于肺中央，則因操作創(chuàng)傷及穿刺并發(fā)癥等無(wú)法進(jìn)行；位于周圍的小病灶因肋骨遮擋等問(wèn)題也會(huì)影響穿刺操作。穿刺可能出現(xiàn)感染、氣胸、血?dú)庑氐炔l(fā)癥也限制了其在肺癌放療的臨床運(yùn)用。總的來(lái)說(shuō)，靶區(qū)運(yùn)動(dòng)、復(fù)位誤差、肋骨遮擋以及穿刺可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等問(wèn)題限制了SABT在臨床的大規(guī)模推廣應(yīng)用。

目前通過(guò)模板輔助插植可保證穿刺的精準(zhǔn)度，靶區(qū)及危及器官劑量分布能較好滿足計(jì)劃要求[21]，實(shí)現(xiàn)劑量可控。雖然肺部腫瘤存在呼吸運(yùn)動(dòng)，特別是下肺腫瘤，根據(jù)實(shí)際情況我們?cè)诓僮髦羞M(jìn)行了多針穿刺，復(fù)位過(guò)程可以基本做到模板體表位置與定位時(shí)基本一致。為了減少?gòu)?fù)位帶來(lái)的誤差，直接定位插植術(shù)中計(jì)劃執(zhí)行可能是一個(gè)很好的研究方向。

綜上所述，在周圍型肺癌治療中模板輔助192Ir 源大分割SABT能確保靶區(qū)高劑量同時(shí)降低危及器官劑量。進(jìn)一步研究應(yīng)集中在簡(jiǎn)化插植過(guò)程，建立標(biāo)準(zhǔn)SABT操作流程，在后續(xù)研究中增加研究樣本量并進(jìn)行隨訪評(píng)估其療效及安全性。