小柴胡湯加減治療ICU老年患者肺部泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌感染的療效觀察?

肖秋生 馬明遠(yuǎn) 鄧夢華 張?jiān)坪?/p>

（廣東省佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院常見條件致病菌，近年來，泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床檢出率不斷增高，據(jù)2017年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告資料顯示［1］，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率占革蘭氏陰性致病菌的第3位，在非發(fā)酵菌種檢出率排第一，已經(jīng)超過了銅綠假單胞菌。該菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為66.7%和69.3%，耐藥率呈逐漸上升的趨勢，其致死率也日益升高。鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎主要發(fā)生于ICU機(jī)械通氣的患者，而老年患者由于基礎(chǔ)病多、免疫力低下，是泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要人群［2］。鮑曼不動(dòng)桿菌感染常發(fā)生在住院期間，常有抗生素治療史，從中醫(yī)角度看，患者是處于正氣已虛、邪氣未去的狀態(tài)。小柴胡湯具有扶正祛邪、和解少陽樞機(jī)的作用，本研究通過對泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌性肺炎的老年患者進(jìn)行中西醫(yī)治療，探討小柴胡湯加減的臨床效果及作用機(jī)制，從而尋找改善泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌性肺炎預(yù)后的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 院內(nèi)獲得性肺炎的診斷符合2016年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）和美國胸科協(xié)會(huì)（ATS）發(fā)表的關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）［3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。痰標(biāo)本留取及檢測：所有患者均于治療前后留取痰標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查，標(biāo)本均在纖維支氣管鏡下采集。連續(xù)≥2次痰培養(yǎng)有鮑曼不動(dòng)桿菌，鮑曼不動(dòng)桿菌為單一培養(yǎng)或?yàn)橹饕N。少陽證中醫(yī)辨證依據(jù)：反復(fù)發(fā)熱，伴有咳嗽咯痰，咯黃白色黏痰，甚或喘促，口干或口苦，胃納差，或嘔吐，或脅下脹滿，大便不暢，小便偏黃，舌紅苔偏黃膩，脈弦細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡60～85歲；3）12分≤APACHEⅡ評分≤25分；4）患者本人或家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，或資料不全，影響療效判斷者；2）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需大劑量的血管活性藥物維持［去甲腎上腺素用量>1 μg（/kg·min）］或需要使用大劑量激素者；3）胃腸功能嚴(yán)重障礙，無法進(jìn)食者；4）急或慢性腎功能衰竭，需要持續(xù)血液凈化者；5）患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如急性心腦血管疾病、惡性腫瘤Ⅳ期等。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中因各種原因終止治療的患者（包括死亡）。

1.2 臨床資料 60例患者為2018年1月至2020年6月在佛山市中醫(yī)院ICU住院患者，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與治療組各30例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等比較（見表1），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組的平均起病時(shí)間：治療組（6.56±1.34）d，對照組（7.25±1.44）d，兩組無明顯差異。該研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：［2019］029號(hào)）。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組患者均使用機(jī)械通氣。對照組按照2012年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治專家共識(shí)》［4］進(jìn)行集束化治療，根據(jù)藥敏結(jié)果給予抗生素治療，采用二聯(lián)抗生素治療方案，同時(shí)給予化痰、營養(yǎng)支持及對癥治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予小柴胡湯（柴胡25 g，黃芩15 g，姜半夏15 g，生姜15 g，人參15 g，大棗15 g，炙甘草15 g）加減，如肺熱嚴(yán)重，加桑白皮10 g，浙貝母15 g；身熱甚者加石膏30 g，知母15 g；腹脹便秘者，加大黃10 g；熱盛傷津者，加天花粉15 g，麥冬15 g；呼吸喘促加五味子10 g。每日1劑，水煎成300 mL，分2次溫服。兩組觀察時(shí)間為10 d。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測治療前后患者的體溫、肺部啰音及胸片炎癥情況，比較臨床治愈率；兩組第1、3、7、10天氧合指數(shù)（PO2/FIO2）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比值（NEUT%）、降鈣素原（PCT）和 C反應(yīng)蛋白（CPR）變化，治療前后均連續(xù)2次行痰培養(yǎng)檢查。治療前后進(jìn)行APACHEⅡ評分［5］、SOFA評分［6］，統(tǒng)計(jì)機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率等。所有患者均于治療前后留取痰標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］擬定。治愈：癥狀、體征完全消失，感染指標(biāo)下降至正常，胸片炎癥滲出消失。有效：癥狀、體征較前有所好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)較前有所下降，胸片炎癥滲出有改善。無效：癥狀、體征及感染指標(biāo)及胸片均無改善或惡化，總有效率=治愈率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。組間比較先進(jìn)行方差分析，組間兩兩比較采用SNK法q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 見表2。治療前兩組炎癥指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療10 d后，兩組 WBC、NEUT%、PCT、CRP均下降（P<0.01）；與對照組比較，治療組WBC、NEUT%、PCT、CRP下降更明顯（P<0.01）。

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.01；與對照組同期比較，△P<0.01。下同。

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）19.31±3.52 9.72±2.13*△18.63±3.75 12.52±2.34*NEUT（%）89.22±6.93 78.83±4.84*△89.56±6.72 82.34±5.32*PCT（μg/mL）34.71±3.42 1.22±0.94*△35.32±3.56 3.54±1.25*CPR（ng/mL）189.63±16.82 63.42±5.33*△182.44±13.65 87.76±5.14*

2.2 兩組氧合指數(shù)比較 見表3。治療前兩組氧合指數(shù)均明顯低于正常值，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療第1天比較，治療第3、7、10天，兩組的氧合指數(shù)均升高（P<0.01）；與對照組比較，治療組氧合指數(shù)改善更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表3 兩組第1、3、7、10天氧合指數(shù)比較（mmHg，±s）

表3 兩組第1、3、7、10天氧合指數(shù)比較（mmHg，±s）

注：與本組第1天比較，?P<0.01；與對照組同期比較，△P<0.01。1 mmHg≈0.133 kPa。

組別治療組對照組n 30 30第1天178.56±15.33 186.64±16.52第3天264.72±25.24*△206.76±21.35*第7天288.68±26.14*△247.75±25.65*第10天302.79±33.56*△265.82±27.83*

2.3 兩組臨床療效及病原體清除率比較 見表4。治療組臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.01），病原體清除率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 兩組臨床療效與病原體清除率比較［n（%）］

2.4 兩組治療前后APACHEⅡ評分及SOFA評分比較 見表5。兩組治療后APACHEⅡ評分及SOFA評分均較治療前明顯下降（P<0.01）；與對照組比較，治療組APACHEⅡ評分及SOFA評分下降更為明顯（P<0.01）。

表5 兩組治療前后APACHEⅡ及SOFA評分比較（分，±s）

表5 兩組治療前后APACHEⅡ及SOFA評分比較（分，±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ27.83±4.15 13.72±2.26*△28.45±3.71 19.52±2.63*SOFA 8.24±1.52 2.33±1.25*△8.54±1.26 4.25±1.36*

2.5 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率比較 見表6。與對照組比較，治療組機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間明顯縮短（P<0.01），28 d死亡率兩組無明顯差異（P>0.05）。

表6 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率比較

2.6 不良反應(yīng)情況 兩組均無明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

鮑曼不動(dòng)桿菌因具有特有的耐藥機(jī)制［8］，極易產(chǎn)生耐藥性，因此，對于泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌的治療一直是危重癥患者亟待解決的問題。近年來，對于泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素治療有大量的研究，但是抗生素體內(nèi)治療的療效不盡滿意［9］。根據(jù)專家共識(shí)［4］，泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌的治療多采取聯(lián)合抗生素，但是多種抗生素聯(lián)合使用，不良反應(yīng)增大，費(fèi)用昂貴［10］。中醫(yī)藥在針對耐藥菌的治療方面，有大量研究。徐紅日等［11］研究認(rèn)為，老年患者正氣虧虛，基礎(chǔ)病多，免疫低下，易出現(xiàn)耐藥菌感染，其采用扶正透邪、解毒化瘀法對多重耐藥銅綠假單胞菌所致的老年肺炎進(jìn)行中藥干預(yù)，取得良好效果。黃琨明等［12］研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥飲片對多重耐藥菌均有抑菌作用，其中黃連、黃柏、黃芩、金銀花、大黃、魚腥草等對鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌效果較理想。黃瑞玉等［13］研究認(rèn)為，連翹水煎劑可抑制鮑氏不動(dòng)桿菌的主動(dòng)外排泵，對改善鮑曼不動(dòng)桿菌對環(huán)丙沙星的耐藥性具有一定的作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺炎屬“喘證”“咳嗽”范疇，而泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者常以發(fā)熱、喘促為主要癥狀，故屬于“喘證”的范疇，其少陽證患者臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)熱，咳嗽，黃白色痰，甚或喘促，胃納差，大便不暢，或嘔吐，或脅下脹滿等為主要癥狀。泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者一般住院時(shí)間比較長，此時(shí)正氣已虛，又因老年人痼疾較多，平素已氣虛津虧，在此基礎(chǔ)上，覆感新邪或伏邪引動(dòng)外邪而發(fā)病，故泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者病機(jī)表現(xiàn)多為“正虛邪戀、本虛標(biāo)實(shí)”。

小柴胡湯出自《傷寒雜病論》“血弱氣盡，腠理開，邪氣因入……小柴胡湯主之”，是治療虛人感邪、邪郁少陽的處方［14］，這與老年泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的發(fā)病基礎(chǔ)及基本病機(jī)相符。本研究對老年泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染屬少陽證患者在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合小柴胡湯（柴胡25 g，黃芩15 g，姜半夏15 g，生姜15 g，人參15 g，大棗15 g，炙甘草15 g）進(jìn)行加減，方中柴胡氣質(zhì)輕清，升達(dá)疏透，黃芩苦寒質(zhì)重，清泄邪火，二者一升一降，共清上焦郁火；人參、大棗、炙甘草培土和中，扶助正氣，亦有培土生金之效；半夏、生姜具有降逆止嘔，化痰開結(jié)的作用，肺與大腸相表里，肺失宣降，腑氣不通，胃腸功能亦受到影響，二藥合用能調(diào)暢中焦。諸藥合用具有和解少陽，通暢三焦氣機(jī)的作用。

小柴胡湯在臨床應(yīng)用廣泛，歷代很多醫(yī)家將小柴胡湯用于治療肺炎。王雙玲等［15］用小柴胡湯治療老年性肺炎少陽證患者亦取得良好效果。藥理研究［16-17］也認(rèn)為小柴胡湯具有解熱消炎、抑制病毒、扶正祛邪、提高人體免疫力之效。本研究發(fā)現(xiàn)治療組的臨床總有效率明顯高于對照組，炎癥指標(biāo)明顯降低，氧合指數(shù)改善明顯。說明在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)辨證治療，能改善老年泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者的炎癥指標(biāo)及氧合水平，從而改善患者的全身癥狀，提高臨床治愈率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，但不能減少28 d死亡率，這可能與我們觀察病例數(shù)量偏少有關(guān)。在病原體清除率方面，治療組與對照組比較并無明顯優(yōu)勢，考慮與該細(xì)菌為條件致病菌有關(guān)，該細(xì)菌廣泛存在人體皮膚、黏膜、口腔等部位，給予中醫(yī)治療后，改善了臨床癥狀，但仍存在細(xì)菌定植的可能。

綜上所述，對于泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的老年患者，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證治療，能改善全身炎癥水平及氧合指數(shù)，改善全身癥狀，提高治療治愈率，同時(shí)可能改善患者的預(yù)后。