牛黃清瘟飲對乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者膽汁淤積及肝纖維化的作用研究?

劉 勇 周 彪 劉娜娜 李鴻町 劉華寶

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能衰竭，進展期具有多器官衰竭特征。ACLF病情危篤，進展迅速，易進入多器官衰竭階段，病死率可達到50%～70%，是導(dǎo)致我國乙型肝炎患者死亡的主要原因之一［1］。作為臨床中常見的一種肝衰竭類型，乙型肝炎ACLF具有多種臨床表現(xiàn)，膽汁淤積及肝纖維化是重要的臨床表現(xiàn)。針對ACLF的膽汁淤積及肝纖維化，目前尚無特效的治療手段［2-3］。本課題組發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對肝衰竭的認識以及中醫(yī)對“急黃”的認知，借鑒關(guān)幼波等肝病名家對重癥黃疸的治療經(jīng)驗，認為中醫(yī)治療ACLF必須辨病與辨證相結(jié)合，肝衰竭前期階段如能及時阻斷病情的進展，治療有效率會大大提高［4-5］。因此，肝衰竭前期是能否扭轉(zhuǎn)整個病情的關(guān)鍵階段，而在此期，臨床表現(xiàn)為身目、小便重度黃染癥狀，筆者抓住疫毒火熱之邪直入營血，毒、瘀、痰三邪纏綿膠結(jié)為患的特點，擬定牛黃清瘟飲為主方，以清熱平肝、利膽退黃，用以治療乙型肝炎相關(guān)ACLF膽汁淤積及肝纖維化，效果滿意?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合中西醫(yī)診斷標準［6-7］的乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭前期（熱毒血瘀證）患者；年齡20～80歲，性別不限；神志清楚，感知力、表達能力正常；患者自愿接受口服中藥治療，自愿并簽署知情同意書，依從醫(yī)護人員護理；無嚴重過敏史者。排除標準：不符合納入標準者；合并消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥患者；有心、肺等器官基礎(chǔ)疾病患者；對口服藥物治療不能接受或嚴重過敏者。

1.2 臨床資料 選擇2017年7月至2020年7月重慶市中醫(yī)院肝病科病房乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者94例，采用數(shù)字表法隨機分為觀察組33例，犀角組31例，西藥組30例。西藥組男性17例，女性13例；平均年齡（41.86±6.70）歲；平均乙肝病程（11.45±3.27）年；平均急性病程（15.55±3.17）d。犀角組男性16例，女性 15例；平均年齡（41.32±6.19）歲；平均乙肝病程（11.43±3.67）年；平均急性病程（15.80±3.12）d。觀察組男性18例，女性15例；平均年齡（43.97±6.12）歲；平均乙肝病程（13.07±3.79）年；平均急性病程（14.27±3.49）d。兩組資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。沒有實驗對象因故中途退出干預(yù)過程。

1.3 治療方法 各組根據(jù)文獻［6］均予靜滴常規(guī)劑量的乙酰半胱氨酸注射液+異甘草酸鎂注射液+多烯磷脂酰膽堿注射液等。犀角組加予犀角散原方［8］，組成：水牛角30 g（先煎），黃連3 g，升麻9 g，梔子9 g，茵陳蒿15 g（后下），大黃9 g，生地黃15 g，牡丹皮12 g，赤芍12 g，紫草9 g。劑量為機煎藥100 mL/包，每日3次。觀察組加予牛黃清瘟飲：體外培育牛黃0.9 g（沖服），赤芍60 g，茵陳蒿60 g，生地黃30 g，敗醬草30 g，郁金30 g，甘草30 g，大黃5 g。劑量為機煎藥100 mL/包，每日3次。藥材全部來自重慶市中醫(yī)院中藥房。3組療程均為3周。

1.4 觀察項目 比較各組治療前后血清總膽紅素（TBIL）、血清膽汁酸（TBA）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、肝硬度（FibroScan）值、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）等肝臟相關(guān)指標的改善情況。

1.5 療效標準 參照《2013版膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》［9］及《2015版瞬時彈性成像技術(shù)臨床專家共識》［10］中相關(guān)標準評估患者臨床療效。顯效：皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢明顯減輕或者消失，大便顏色由淺變深恢復(fù)至正常狀態(tài)，實驗室指標FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度>50%。有效：皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢減輕，大便顏色由淺變深，實驗室指標FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度10%～50%。無效：患者皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢無明顯變化甚至加重，大便顏色由深變淺，F(xiàn)i?broScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP未下降，甚至出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。顯效和有效合計為總有效。

1.6 統(tǒng)計學處理 將收集的數(shù)據(jù)錄入Epidate軟件，應(yīng)用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，使用t檢驗和秩和檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后實驗室指標比較 見表1、表2。治療后，觀察組TB、DB、TBA、GGT、ALP數(shù)值明顯低于西藥組及犀角組（P<0.05）。各組治療后的FibroScan值、PCⅢ均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 各組治療前后實驗室指標比較（±s）

表1 各組治療前后實驗室指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與觀察組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別西藥組（n=30）犀角組（n=31）觀察組（n=33）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TB（μmol/L）53.68±17.30 53.60±17.23*△52.97±16.45 53.67±16.23*△54.37±17.38 26.01±5.70*TBA（μmol/L）41.95±11.23 35.45±6.89*△42.56±13.10 36.67±6.00*△45.59±14.37 20.67±3.45*GGT（U/L）183.00±31.00 169.00±27.00*△174.00±32.00 162.00±27.00*△184.00±33.00 94.00±18.00*ALP（U/L）177.00±36.00 167.00±32.00*△177.00±37.00 153.00±28.00*△184.00±37.00 103.00±17.00*

表2 各組治療前后FibroScan值、PCⅢ比較（±s）

表2 各組治療前后FibroScan值、PCⅢ比較（±s）

組 別 時 間FibroScan值PCⅢ（ng/mL）西藥組（n=30）犀角組（n=31）觀察組（n=33）治療前治療后治療前治療后治療前治療后20.70±2.50 18.60±1.60*△20.90±2.50 17.90±1.80*△21.10±2.40 12.30±1.60*72.90±4.50 71.20±3.70*△73.50±4.70 70.10±3.10*△72.80±9.10 41.00±2.60*

2.2 各組綜合療效比較 見表3。觀察組總有效率明顯高于犀角組及西藥組（P<0.05）。

表3 各組綜合療效比較（n）

3 討 論

目前西醫(yī)治療乙型肝炎ACLF包括內(nèi)科綜合治療、人工肝、肝移植3種主要治療方法。內(nèi)科綜合治療是肝衰竭治療的基礎(chǔ)，常用的方法包括保護肝細胞、促進肝細胞再生、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)微生態(tài)和免疫狀態(tài)、加強全身支持、監(jiān)護和維護臟器功能、防治并發(fā)癥等。雖經(jīng)長期的探索及努力，內(nèi)科治療依然未取得實質(zhì)性的突破，患者病死率仍居高不下，膽汁淤積及肝纖維化改善效果不佳，治療費用對社會、家庭造成巨大的負擔。有些藥物的療效還需經(jīng)設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗確認，內(nèi)科綜合治療方案有待優(yōu)化，不同類型肝衰竭的臨床路徑有待建立和規(guī)范［11］。人工肝是目前治療肝衰竭不可或缺的方法，但由于費用高，血漿供應(yīng)缺乏的問題，導(dǎo)致人工肝不能在各級醫(yī)院普及。肝移植是治療肝衰竭最有效的方法，但由于費用高昂、供肝來源短缺以及肝移植手術(shù)時機判斷體系的缺乏等問題未得到有效應(yīng)用。中醫(yī)藥治療肝衰竭已經(jīng)有很多嘗試，其中涼血、活血、解毒是常用的治療法則，如犀角散，從多數(shù)報道來看都顯現(xiàn)出一定的有效性［12-13］，對改善癥狀和預(yù)后有所幫助，但目前仍缺少一些質(zhì)量較好，可信度高的隨機對照前瞻性研究以對這些治法療效進行進一步的確認［14］。另外，不同患者其病情輕重、所處階段、證候病機等均有較大差異，如何在涼血、活血、解毒的基礎(chǔ)上遣方用藥是一個較困難的問題。

本研究中，將中藥牛黃清瘟飲應(yīng)用于乙肝相關(guān)性ACLF所致膽汁淤積及肝纖維化的治療，相較于犀角散其療效有顯著提升，可顯著地改善患者的肝臟功能及纖維化，緩解膽汁淤積的癥狀，有效縮短病程，提高患者的生活質(zhì)量。牛黃清瘟飲是以體外培育牛黃為主藥的中藥處方［15-16］，組成為體外培育牛黃、生地黃、赤芍、茵陳蒿、郁金、敗醬草、生大黃、生甘草。該方用牛黃、甘草、敗醬草、大黃清熱解毒，生地黃、赤芍、郁金涼血活血、茵陳蒿利膽退黃。其中，牛黃、郁金既能保肝退黃，又能清心豁痰，醒腦開竅，敗醬草配大黃和防治內(nèi)毒素血癥，重用赤芍、生地黃活血化瘀，改善肝臟微循環(huán)［17］。甘草既可清熱解毒，緩解肝臟炎癥反應(yīng)，又可“甘以緩急”，防治諸多涼藥傷脾胃。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對肝衰竭的認識，各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液難以進出肝臟，營養(yǎng)成分難以進入肝臟導(dǎo)致消化不良，藥物難以進入肝臟與肝細胞接觸，無法有效發(fā)揮藥物療效；代謝廢物難以排出肝臟成為毒素，導(dǎo)致肝細胞損傷。嚴重肝病患者，由于Kupffer細胞功能嚴重受損，來自門靜脈的大量內(nèi)毒素未經(jīng)解毒而溢入體循環(huán)，可直接或通過激活Kupffer細胞釋放的化學介質(zhì)引起肝壞死。牛黃清瘟飲可能對肝衰竭的3個重點環(huán)節(jié)：免疫損傷、細胞缺血缺氧和毒素血癥進行積極的干預(yù)［18］。

本研究結(jié)果顯示，針對乙型肝炎ACLF患者，牛黃清瘟飲可顯著改善肝臟功能及纖維化和膽汁淤積，進而預(yù)防疾病進一步惡化，療效優(yōu)于單純西藥組及犀角組。