青黛散加減聯(lián)合西藥對(duì)急性期潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥-氧化應(yīng)激的干預(yù)研究?

李澤涵 尚洪海 趙彩琪 靳桂春 馮五金△

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種原因不明的炎癥性腸病，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作性腹痛、腹瀉及膿血黏液便等，失治或治療不當(dāng)導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，治愈難度較大，病情進(jìn)展可能引起腸纖維化，且存在惡變風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前，西醫(yī)對(duì)UC尚無(wú)特效治療藥物，常規(guī)對(duì)癥治療效果并不理想。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)UC的治療顯示了良好的效果與應(yīng)用前景，但因其機(jī)制不明確，嚴(yán)重制約了中醫(yī)藥在UC治療中的推廣應(yīng)用。UC多見(jiàn)于直腸與乙狀結(jié)腸，活動(dòng)期多有氣滯血瘀、濕熱內(nèi)蘊(yùn)和肉腐血敗等變化，故活動(dòng)期治療當(dāng)注重清熱燥濕、解毒化瘀及化腐生肌之法［2］。青黛散出自《濟(jì)陽(yáng)綱目》，有清熱解毒和消腫止痛之功效，既往多用以治療咽喉腫痛、口舌生瘡等癥。本研究在青黛散原有方基礎(chǔ)上化裁，配合西藥治療急性期UC，觀(guān)察其對(duì)腸鏡、主要證候表現(xiàn)及炎癥-氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》［3］中有關(guān)UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》［4］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中“濕熱內(nèi)蘊(yùn)證”的分型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合UC的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；處于疾病急性期（活動(dòng)期）；病情分度為輕度或中度；年齡18～65歲；患者簽署知情同意書(shū)；研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核且批準(zhǔn)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；合并腸結(jié)核、放射性腸炎等其他消化系統(tǒng)疾病；存在腸梗阻、局部狹窄、腸穿孔、息肉等嚴(yán)重并發(fā)癥者；近期使用可能影響胃腸功能藥物者；正在使用或需要使用激素治療者；合并精神疾病、惡性腫瘤者；既往有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性體質(zhì)者；依從性較差者。退出標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因未能堅(jiān)持完成療程者；因嚴(yán)重不良事件不宜繼續(xù)臨床試驗(yàn)者；研究期間發(fā)生其他疾病且需要接受藥物干預(yù)者；未按計(jì)劃用藥影響療效判定或資料不全者。

1.2 臨床資料 選取本院2019年1月至2020年6月收治的急性期UC（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）患者102例，按隨機(jī)數(shù)字表法以1：1比例分為對(duì)照組與研究組各51例。研究組中男性29例，女性22例；年齡20～65歲，平均（48.02±5.14）歲；UC病程1～15年，平均（5.14±1.02）年；急性期病程1～7 d，平均（2.37±0.60）d；病變類(lèi)型：直腸型15例，直腸乙狀結(jié)腸型26例，左半結(jié)腸型5例，右半結(jié)腸型3例，全結(jié)腸型2例；病情程度：輕度34例，中度17例。對(duì)照組中男性31例，女性20例；年齡20～65歲，平均（46.63±5.02）歲；UC病程 1～12年，平均（5.42±1.18）年；急性期病程1～7 d，平均（2.31±0.54）d；病變類(lèi)型：直腸型17例，直腸乙狀結(jié)腸型27例，左半結(jié)腸型4例，右半結(jié)腸型2例，全結(jié)腸型1例；病情程度：輕度37例，中度14例。兩組基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，在調(diào)節(jié)水/電解質(zhì)及酸堿平衡、針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)支持基礎(chǔ)上給予美沙拉嗪腸溶片口服，每次1 g，每日4次，癥狀緩解后維持1周，再逐步降低劑量至每日1.5 g，分3次口服，療程8周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予青黛散加減治療：青黛20 g，薄荷30 g，黃連20 g，黃柏20 g，兒茶20 g，炒白術(shù)15 g，枯礬6 g，珍珠3 g，烏藥12 g，生黃芪15 g，炒白術(shù)15 g，肉桂4 g，甘草6 g；如便膿血明顯則加生地榆15 g及白頭翁30 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，早晚各1次溫服，療程8周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。治療前及治療1、2、4、8周后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］對(duì)主、次癥進(jìn)行分級(jí)半定量評(píng)價(jià)，按無(wú)、輕、中、重度評(píng)價(jià)，單項(xiàng)以0～4分計(jì)，得分越高提示癥狀越重。2）腸黏膜Baron評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。治療前及治療1、2、4、8周后，根據(jù)結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜病變情況，以Baron標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行評(píng)價(jià)，正常為0分，輕度病變?yōu)?分，中度病變?yōu)?分，重度病變?yōu)?分。3）疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治療前及治療1、2、4、8周后，采用Sutherland疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）［7］進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括醫(yī)師病情評(píng)估與腹瀉、便血、鏡下黏膜表現(xiàn)4個(gè)維度，單項(xiàng)按無(wú)、輕度、中度和重度以0～3分4級(jí)評(píng)價(jià)，總分0～12分，0～2分為疾病進(jìn)入緩解期，≥3分為活動(dòng)期（即急性期），得分越高則疾病活動(dòng)度越高。4）生存質(zhì)量分析。治療前及治療1、2、4、8周后，采用炎癥性腸病患者生存質(zhì)量分析（IBDQ）［8］進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括全身癥狀（5項(xiàng)）、腸道癥狀（10項(xiàng)）、情感能力（12項(xiàng)）和社會(huì)能力（5項(xiàng)）共計(jì)32個(gè)項(xiàng)目，單項(xiàng)按1～7分評(píng)價(jià)，總分32～224分，得分越高則表示生存質(zhì)量越好。5）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)。治療前及治療8周后，晨取空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）。血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）分別采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法測(cè)定。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［5］臨床控制：臨床癥狀消失或大部分消失，證候積分降低率>90%，結(jié)腸鏡檢顯示黏膜基本恢復(fù)正常；部分緩解：臨床癥狀明顯緩解，證候積分降低率70%～90%，結(jié)腸鏡檢顯示僅輕度炎癥或黏膜病變恢復(fù)2級(jí)以上；有效：臨床癥狀有所緩解，證候積分降低率<70%，結(jié)腸鏡檢顯示黏膜病變恢復(fù)1級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀及黏膜病變無(wú)改善甚至加重，證候積分降低率<30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布、方差齊性計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床評(píng)分比較 見(jiàn)表1。治療前，組間中醫(yī)證候積分、Baron評(píng)分、DAI及IBDQ評(píng)分基礎(chǔ)值比較差異不顯著（P>0.05）；治療1周后，兩組中醫(yī)證候積分、Baron評(píng)分、DAI評(píng)分均較治療前明顯下降，且研究組均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；IBDQ評(píng)分均升高，且研究組高于對(duì)照組（P<0.05）；治療4、8周后，兩組中醫(yī)證候積分、Baron評(píng)分、DAI評(píng)分均進(jìn)一步降低，IBDQ評(píng)分均進(jìn)一步升高，研究組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組治療前后臨床評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后臨床評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組同期比較，△P<0.05。下同。

組別研究組（n=51）對(duì)照組（n=51）時(shí)間治療前治療1周治療2周治療4周治療8周治療前治療1周治療2周治療4周治療8周中醫(yī)證候積分17.42±3.36 12.21±2.54*△7.55±2.26*7.03±2.21*△6.92±2.13*△17.18±3.25 14.52±2.69*13.31±2.66*10.96±2.63*10.27±2.71*Baron評(píng)分2.24±1.15 1.01±0.33*△0.71±0.20*0.64±0.19*△0.57±0.14*△2.03±1.12 1.58±0.42*1.46±0.38*1.21±0.31*1.09±0.18*DAI評(píng)分5.42±1.59 3.01±1.02*△2.13±0.71*2.02±0.67*△1.78±0.64*△5.28±1.43 3.96±1.18*3.41±1.25*2.75±1.14*2.41±0.85*IBDQ評(píng)分106.45±20.14 147.45±25.81*162.32±26.23*170.33±27.41*△187.89±28.45*△110.03±21.84 130.02±23.32*142.21±23.79*150.46±24.71*166.42±25.96*

2.2 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表2。研究組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17及TGF-β1水平差異不顯著（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）；TGF-β1水平均升高，且研究組高于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組別研究組（n=51）對(duì)照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/mL）34.05±8.85 13.24±1.27*△32.94±8.27 18.43±2.64*IL-6（mg/L）165.84±23.42 80.24±10.24*△161.49±21.85 132.44±15.83*IL-8（mg/L）0.99±0.23 0.41±0.05*△0.97±0.21 0.69±0.10*IL-17（pg/mL）92.44±12.73 55.49±6.81*△90.25±11.46 66.04±9.72*TGF-β1（μg/L）31.12±4.65 47.88±7.43*△32.04±4.79 41.19±5.88*

2.4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組血清SOD及MDA水平差異不顯著（P>0.05）；治療后，兩組SOD水平均升高且研究組顯著高于對(duì)照組（P<0.05），MDA水平均降低且研究組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

組別研究組（n=51）對(duì)照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后SOD（U/mL）20.12±3.91 52.85±7.79*△21.06±4.15 38.82±6.04*MDA（nmol/mL）12.33±1.76 6.04±0.71*△11.85±1.59 7.74±0.92*

2.5 安全性評(píng)價(jià) 用藥期間，對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)。研究組2例初次服藥時(shí)輕度惡心，自行緩解后繼續(xù)治療。兩組治療前后均未見(jiàn)明顯肝腎功能損害、心電圖異常及三大常規(guī)異常。

3 討 論

UC急性期常見(jiàn)黏液膿血便或甚至便下鮮血，如不及時(shí)治療病情可持續(xù)加重，甚至有惡變風(fēng)險(xiǎn)。西醫(yī)常規(guī)應(yīng)用美沙拉嗪等藥物治療，雖短期控制效果肯定，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且長(zhǎng)期、頻繁監(jiān)測(cè)腸黏膜炎癥活動(dòng)度或愈合程度不僅增加患者的痛苦，醫(yī)療消費(fèi)較多，患者的依從性也不理想［9］。因此，對(duì)于急性期UC患者的治療，如何迅速緩解并長(zhǎng)期維持，同時(shí)降低復(fù)發(fā)率，成為UC治療的重點(diǎn)和臨床研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)古代文獻(xiàn)關(guān)于UC相關(guān)記載較多，急性期多屬“痢疾”“腹痛”等范疇，而緩解期多屬“泄瀉”“腸癖”“久痢”等范疇。本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，以陽(yáng)虛為本，并兼寒、熱、濕、痰、瘀等邪實(shí)。急性期或活動(dòng)期多以邪實(shí)為主，具有明顯濕熱之象，多因濕熱毒邪壅滯腸中而發(fā)病，濕熱內(nèi)蘊(yùn)可化火而入營(yíng)血，致血絡(luò)灼傷或高熱神昏，如遷延失治則邪戀正虛，致臟腑俱損，呈虛實(shí)夾雜之勢(shì)［10］。因病久入絡(luò)，則必瘀必虛，瘀血不除則氣血愈虛，濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)于腸腑，并與瘀血纏綿，則致病情遷延難愈。雖寒與熱屬性相反，但二者常彼此錯(cuò)雜，在多種病癥進(jìn)展過(guò)程中普遍，尤其是在UC發(fā)病過(guò)程中寒熱錯(cuò)雜較為普遍，致病情反復(fù)發(fā)作，且各種證型均可歸為寒熱錯(cuò)雜之證，唯寒熱程度不同而已。因此，對(duì)急性期UC宜取“寒熱并治，陰陽(yáng)并調(diào)”之法，并少佐斂瘡生肌之品以緩解，對(duì)迅速控制UC病情并預(yù)防復(fù)發(fā)或有良效。

基于急性期UC的病因病機(jī)，本研究借鑒古方青黛散加減治療。方中青黛善清胃腸之熱，并有解毒涼血之功，為本方之君；黃連瀉火解毒、清熱燥濕，黃柏瀉火除蒸、清熱燥濕、解毒療瘡，可助君藥清熱燥濕解毒之功，為本方之臣?？莸\斂濕化腐，兒茶收濕生肌，珍珠愈瘍生肌，薄荷發(fā)汗解熱，并有疏肝理氣、清利頭目、止痛等功效，4藥配伍可增強(qiáng)止瀉之功，并可愈瘍止痛、化腐生肌。配以肉桂及烏藥溫補(bǔ)下焦，引火歸原；白術(shù)與生黃芪健脾理氣、托毒外出，以上共為本方之佐。甘草緩急止痛，并可調(diào)和諸藥，為本方之使。全方攻補(bǔ)兼施、剛?cè)嵯嗉?，共奏清熱解毒、除濕止瀉、愈瘍化腐、生肌斂瘍之功。本研究結(jié)果顯示，研究組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用青黛散加減治療1周后，無(wú)論是臨床癥狀、疾病活動(dòng)指數(shù)還是結(jié)腸鏡下Baron評(píng)分均較對(duì)照組明顯改善，且隨著療程推移這種優(yōu)勢(shì)更為凸顯，臨床治療總有效率較之對(duì)照組明顯提高（P<0.05），與趙藝［11］報(bào)道相符。提示青黛散加減聯(lián)合西藥治療急性期UC療效顯著，能夠促進(jìn)病情緩解，提高疾病控制效果，改善腸黏膜炎癥反應(yīng)程度并促進(jìn)潰瘍病灶修復(fù)。同時(shí)，IBDQ量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)，兩組治療前普遍存在生活質(zhì)量下降，治療1、4、8周后不僅臨床癥狀得以改善，生活質(zhì)量亦呈顯著提高趨勢(shì)，研究組的改善幅度更為明顯（P<0.05）。隨著疾病的控制，患者的心理壓力也隨之降低，生活質(zhì)量隨之改善，這也是影響UC病情的重要因素。

炎癥激活是腸道損傷的關(guān)鍵始動(dòng)因素，促炎因子過(guò)表達(dá)與抗炎因子表達(dá)弱勢(shì)相互作用最終導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)［12］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，青黛具有抗炎、抗?jié)?、調(diào)節(jié)免疫、降低毛細(xì)血管通透性及保護(hù)腸黏膜損傷等作用；黃柏、黃連等具有抗炎、抗菌等作用［13］?？莸\、兒茶等可調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸黏膜屏障及腸道蠕動(dòng)功能；珍珠具有抗組胺效應(yīng)，并可促進(jìn)創(chuàng)面愈合［14］。生黃芪與白術(shù)調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗氧化；肉桂有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗?jié)?、抗菌等作用；烏藥抗炎、抗菌、抗氧化、?zhèn)痛［15-16］。由此推測(cè)，青黛散可能通過(guò)抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等途經(jīng)發(fā)揮UC治療作用。

炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，可誘導(dǎo)局部炎癥性損傷；TGF-β1則可抑制多種免疫活性細(xì)胞的增殖，直接或間接影響腸上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)性［17-20］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17均處于高表達(dá)狀態(tài)，而修復(fù)因子TGF-β1處于低表達(dá)狀態(tài)；治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平均顯著降低，修復(fù)因子TGF-β1水平明顯升高，而研究組的改善幅度相較對(duì)照組更顯著，這可能是研究組療效更佳的關(guān)鍵機(jī)制。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)研究組在治療后氧自由基清除劑SOD水平明顯高于對(duì)照組，而脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），而氧化應(yīng)激對(duì)組織的攻擊作用或可激活炎性介質(zhì)而加重組織損傷［20］。由此可見(jiàn)，青黛散加減聯(lián)合西藥治療急性期UC可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥-氧化應(yīng)激反應(yīng)程度而控制病情。

綜上所述，青黛散加減聯(lián)合西藥治療急性期UC效果顯著，可提高疾病控制效果、緩解臨床癥狀、抑制腸道炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腸黏膜病理?yè)p傷的修復(fù)，改善患者的生活質(zhì)量，其機(jī)制與調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。