燈盞細辛注射液灌注療法與自體干細胞輸注療法治療股骨頭壞死療效的比較研究?

湯小康 倪哲吉 陳歡歡 童培建 肖魯偉 唐成劍 盧 敏 周長征 李洪輝△

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053）

局部血液循環(huán)的破壞是誘發(fā)股骨頭壞死（ONFH）及加速其病程進展的關鍵［1］。“夫跌打損傷，墜墮磕碰之證，專從血論”（《傷科補要》），“瘀血”是ONFH的基本病理產物，其影響精微輸送至股骨頭而引發(fā)壞死［2-3］。關節(jié)囊內動脈環(huán)位于股骨頸基底部，是股骨頭血循的重要來源，側支循環(huán)的有效建立是ONFH早期干預治療的關鍵［4-5］。靜脈及口服給藥無法使抗凝、解痙、溶栓、擴張血管類藥物充分作用于股骨頭壞死區(qū)域，限制了藥物加速血流、改善微循環(huán)功效的發(fā)揮，故直接將藥物輸入靶動脈的介入療法已被運用于治療ONFH［6］。燈盞細辛注射液具有活血化瘀功效，能降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、舒張血管和改善血液流變性，廣泛應用于心腦血管疾病的治療［7］，其改善早期ONFH患部血供的藥用價值日益為臨床所重視。傳統(tǒng)保留股骨頭的ONFH手術方式包括髓芯減壓術、截骨術、帶或不帶血運的骨移植術等［8］，大多具有創(chuàng)傷大、恢復時間長、操作復雜等缺點，因此尋找更加高效、便捷的保留股骨頭的ONFH治療方式成為國內外研究熱點。外周血干細胞（PBSC）具有定向分化為血管內皮細胞的能力［9］，可促進血管再生。近年來運用干細胞治療ONFH的報道日益增多，相較傳統(tǒng)保留股骨頭的ONFH手術方式，該方法具有明顯的優(yōu)勢［10］。本文回顧性分析因ONFH介入條件下接受旋股內動脈灌注燈盞細辛注射液療法和旋股內動脈輸注自體外周血干細胞治療的病例，并對兩組患者的Harris評分、磁共振成像（MRI）檢查結果及數字減影血管造影（DSA）血管計數結果等資料進行比較分析，以期科學評價燈盞細辛注射液灌注治療ONFH的臨床療效，揭示其可能的作用機制，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準依據《成人股骨頭壞死臨床診療指南》［11］。分期標準依據ARCO分期標準［12］。納入標準：依據《成人股骨頭壞死臨床診療指南》［11］確診為ONFH患者；年齡20～50歲；簽署知情同意書，自愿接受專項介入保髖治療。排除標準：合并嚴重內科疾病、肝腎功能不全或精神障礙不適合接受治療的患者；有相關藥物過敏史的患者；完成隨訪有困難的患者。

1.2 臨床資料 回顧性納入2011年1月至2017年12月在浙江省中醫(yī)院接受介入條件下旋股內動脈灌注燈盞細辛注射液患者和接受介入條件下旋股內動脈輸注自體PBSC患者，共42例45髖。據治療方法將病例分為治療組（27例28髖）與對照組（15例17髖）。治療組男性10例，女性17例；平均年齡（33.25±7.00）歲；激素性6例7髖，創(chuàng)傷性14例14髖，特發(fā)性7例7髖；ARCO分期：Ⅰ期10髖，Ⅱ期12髖，Ⅲ期5髖（ⅢA期4髖、ⅢB期1髖），Ⅳ期1髖。對照組男性5例，女性10例；平均年齡（36.50±8.00）歲；激素性3例5髖，創(chuàng)傷性7例7髖，特發(fā)性5例5髖；ARCO分期：Ⅰ期7髖，Ⅱ期7髖，Ⅲ期3髖（ⅢA期2髖、ⅢB期1髖）。兩組年齡、性別、病因、ARCO分期和隨訪時間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.3 標本采集 連續(xù)4 d應用G-CSF動員PBSC；分離機［美國金寶，國藥管械（進）字2001第3450534號］進行PBSC分離收集；細胞分選儀（德國美天旎，貨號130-092-545）進行CD34+分選、計數、純化及分裝，-80℃凍存。

1.4 治療方法 采用Seldinger技術穿刺，將4F-Cobra導管送至股深動脈，優(yōu)維顯行血管造影，高頻數字X線以30幀/s速度連續(xù)拍攝。造影后將導管超選至旋股內動脈，治療組患者緩慢注入燈盞細辛注射液20 mL（云南生物谷燈盞花藥業(yè)，國藥準字Z53021569），對照組患者緩慢注入解凍后的自體PBSC懸液50 mL，兩組患者都經導管泵入尿激酶（天普生物化學制藥，國藥準字H12020484）300 000 IU、丹參注射液30mL（正大青春寶藥業(yè)，國藥準字Z33020177）和注射用川芎嗪80 mg（悅康藥業(yè)，國藥準字H20041610），再次拍攝造影觀察血管變化。術后常規(guī)止血包扎，囑患者臥床休息6 h，注意觀察患肢膚溫、膚色、動脈搏動及淺感覺。術后以臥床休息為主，避免患肢負重，適度功能鍛煉。常規(guī)藥物治療：靜脈滴注川芎嗪80 mg（兌入0.9%氯化鈉注射液250 mL），丹參注射液30 mL（兌入5%葡萄糖注射液500 mL），尿激酶50 000 IU（兌入0.9%氯化鈉注射液100 mL）。以上藥物每日1次，根據患者癥狀改善情況連續(xù)給藥5～14 d。

1.5 觀察項目 1）髖關節(jié)功能評分。據Harris評分法，于治療前、治療后1個月分別對兩組患者進行隨訪，行髖關節(jié)功能評分（雙下肢的內收、內旋、外展、外旋、屈伸和上下樓梯等活動），同時對愿意配合的患者進行髖關節(jié)活動視頻的采集。評價標準：90～100分為優(yōu)，80～89分為良，70～79分為可，70分以下為差。所有隨訪評分資料采集由固定人員承擔，確保調查資料的可比性及可靠性。2）MRI檢查。兩組患者治療前、治療后1個月進行MRI檢查，觀察股骨頭壞死區(qū)域有無明顯進一步塌陷改變，病變范圍變化情況。3）DSA影像觀察。兩組患者術后1個月行DSA檢查，統(tǒng)計血管數目，分析股骨頭血供情況。具體方法如下：在DSA影片上畫出3條直線。A線：股骨大粗隆上緣至股骨頭下緣連線。B線：股骨大粗隆上緣至旋股內側動脈開口連線。C線：經旋股內側動脈開口的水平線。記錄通過A、B、C各線的血管條數，比較治療前后髖關節(jié)血管數目，分析股骨頭血供改善情況（見圖1）。

圖1 DSA血管計數方法示意圖

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。其中計數資料采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后髖Harris評分比較 治療組治療1個月后患者Harris評分有明顯改善，治療前平均（64.90±3.60）分，治療后平均（76.30±5.20）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組患者治療1個月后Har?ris評分也有明顯改善，治療前平均（60.30±6.80）分，治療后平均（73.20±7.40）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后Harris評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者髖關節(jié)功能均得到改善，患者髖關節(jié)疼痛感減輕，活動距離增加和跛行減輕。

2.2 兩組治療前后髖關節(jié)MRI檢查 見圖2～圖4。兩組患者治療1個月后髖關節(jié)MRI檢查表現(xiàn)較治療前均有所改善，股骨頭壞死區(qū)域均無明顯進一步塌陷，病變范圍有所縮小。

圖2 治療組治療前MRI表現(xiàn)

圖3 治療組治療1個月后MRI表現(xiàn)

圖4 對照組治療前MRI表現(xiàn)

圖5 對照組治療1個月后MRI表現(xiàn)

2.3 兩組治療前后DSA血管計數比較 兩組患者均得到隨訪，治療組患者治療1個月后，股骨頭頸區(qū)域DSA血管計數平均增加（2.60±0.60）條；對照組患者治療1月后，股骨頭頸區(qū)域DSA血管計數平均增加（2.20±1.00）條；兩組患者微血管均出現(xiàn)再生，血管分布得到改善，組間差異不明顯（P>0.05）。

2.4 治療組治療前后DSA影像觀察 見圖6～圖7。治療1個月后，治療組可見股骨頭頸部血管影數目增多，覆蓋面積增大。

圖6 治療組治療前血管造影

圖7 治療組治療1個月后血管造影

3 討論

依據ONFH病情進展的階段采取對應的干預措施是臨床上ONFH治療的共識，初期階段應著重考慮保全髖關節(jié)避免病情發(fā)展，病情進展至終末期股骨頭坍陷、髖關節(jié)功能喪失則應行人工髖關節(jié)置換術［13］。介入治療因其具有微創(chuàng)、簡便、并發(fā)癥少等優(yōu)點，已成為ONFN治療的重要方法。人股骨頭血供主要依賴于旋股內動脈，將其選為介入治療的目標動脈灌注PBSC或燈盞細辛注射液，配以解痙、溶栓及擴張血管類藥物。髖Harris評分、DSA影像分析發(fā)現(xiàn)該方法具有促進股骨頭細小分支血管融通和新生的作用。因收集PBSC程序煩瑣，且治療過程中患者常常并發(fā)乏力、頭痛和骨痛等癥狀，甚則出現(xiàn)肺急性損傷危及生命［14］，其運用具有一定局限性。中醫(yī)理論認為，血運中斷與破壞應屬瘀血證，治以化瘀活血、祛瘀生新為要。燈盞細辛注射液臨床被廣泛運用于瘀血型的心腦血管系統(tǒng)疾病治療，其通瘀功效明確，將其運用于ONFH融通再生血管具有一定依據，且其具有獲取容易、毒副作用小、應用方便及療效可靠等優(yōu)點。本研究發(fā)現(xiàn)運用活血化瘀中成藥燈盞細辛注射液介入治療ONFH能促進ONFH患者股骨頭病變區(qū)域周圍細小血管融通與再生，改善髖關節(jié)功能，緩解疼痛癥狀，后期隨訪ONFH患者MRI較治療前有所改善，股骨頭壞死區(qū)域無明顯進一步塌陷改變，病變范圍較治療前有所縮小，這將為今后進一步探究運用中醫(yī)藥聯(lián)合介入療法治療ONFH提供借鑒。但ONFH患者病因復雜，患者發(fā)病初期往往臨床癥狀不明顯，進而不易早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期有效干預，加之治療過程中患者依從性差或意外傷害也會導致保髖治療的失敗［15-16］，這些問題都值得今后進一步研究與探討。