血府逐瘀方預(yù)防骨科大手術(shù)后深靜脈血栓形成臨床療效的Meta分析?

何 銳 劉勤社 王娜娜 袁瑞華 趙苗苗 鄧國榮 董 靜 王海芳△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西省咸陽市中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712046；3.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

深靜脈血栓形成（DVT）是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，靜脈壁損傷、血流速度緩慢和血液高凝狀態(tài)是其主要的發(fā)病原因［1］。DVT是骨科手術(shù)患者術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于下肢，其發(fā)展的嚴(yán)重不良后果主要是肺動脈栓塞（PE），如果不及時預(yù)防將影響術(shù)后患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命安全［2-3］。有研究顯示，在缺乏有效預(yù)防措施的情況下，骨科術(shù)后DVT的發(fā)生率可達(dá)40%～60%，PE的發(fā)生率可達(dá)20%，PE導(dǎo)致患者死亡的發(fā)生率可達(dá)0.1%～2%［4-5］。目前臨床中雖有預(yù)防骨科術(shù)后DVT發(fā)生的措施，包括普通肝素、低分子肝素、華法林等抗凝藥物和物理預(yù)防措施，但是仍有6%～12%的患者在術(shù)后發(fā)生DVT［6］。

骨科術(shù)后患者處于長期臥床、下肢制動狀態(tài)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此類患者因多種因素導(dǎo)致機(jī)體血運(yùn)不暢，氣機(jī)受阻而表現(xiàn)為瘀血內(nèi)阻之實(shí)證。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，由生地黃、桃仁、川芎、紅花、赤芍、當(dāng)歸、柴胡、川牛膝、桔梗、枳殼、甘草等藥物組成，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。目前血府逐瘀方除傳統(tǒng)湯劑外，還包括丸劑、片劑、膠囊等。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥能更有效地降低骨科術(shù)后DVT發(fā)生率，然而尚缺少較為客觀的系統(tǒng)評價。本文的研究對象為骨科大手術(shù)（髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周圍骨折手術(shù)等）后患者，使用Meta分析的方法，目的在于評價血府逐瘀方預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT的臨床療效，為臨床決策提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）、Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、EMBASE（https：//www.embase.com）、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫（http：//new.gb.oversea.cnki.net/in?dex/）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（http：//old.sinomed.ac.cn）、維普中文科技期刊（http：//www.vipinfo.com.cn）、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫（http：//med.wan?fangdata.com.cn），全面收集血府逐瘀方預(yù)防骨科術(shù)后DVT發(fā)生的臨床研究。檢索時間為建庫起至2020年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，表達(dá)同一概念的術(shù)語之間用OR連接，不同概念的術(shù)語用AND連接。中文檢索詞包括：主題（“深靜脈血栓”O(jiān)R“深靜脈栓塞”O(jiān)R“下肢靜脈血栓”）AND主題（“骨科術(shù)后”O(jiān)R“術(shù)后”）AND主題（“血府逐瘀”）AND摘要（“隨機(jī)”O(jiān)R“RCT”O(jiān)R“臨床研究”）；英文檢索詞包括：“Deep vein thrombosis”AND“Postoperative”AND“xue?fuzhuyu”AND“statin”AND（“Random controlled trial”O(jiān)R“RCT”O(jiān)R“clinical research”）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)和臨床研究，盲法及隱藏分組無限制，語種限定為中、英文。

1.2.2 研究對象 研究對象為骨科大手術(shù)患者，術(shù)前檢驗(yàn)指標(biāo)無明顯異常，術(shù)前均無深靜脈血栓形成，手術(shù)過程順利；年齡、性別、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用中藥血府逐瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（如低分子肝素鈣抗凝），對照組給予單純西醫(yī)常規(guī)治療；治療周期≥7 d。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 1）DVT發(fā)生率；2）D-二聚體（DD）；3）纖維蛋白原（FIB）；4）凝血酶原時間（PT）；5）活化部分凝血活酶時間（APTT）。納入文獻(xiàn)中須包含以上至少一種結(jié)局指標(biāo)，其中1）和2）為主要指標(biāo)，其余為次要指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)；個案報道、動物實(shí)驗(yàn)研究、理論分析、綜述等類型文獻(xiàn)；合并嚴(yán)重器官衰竭的研究文獻(xiàn)；對照組涉及中醫(yī)治療者；研究類型沒有明確交代；試驗(yàn)設(shè)計及統(tǒng)計方法不嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)局指標(biāo)有誤及數(shù)據(jù)分析有誤差的文獻(xiàn)；無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩查不符合要求文獻(xiàn)；再進(jìn)一步篩選后提取文獻(xiàn)信息。提取的內(nèi)容包括：第一作者個人信息、發(fā)表年份、血府逐瘀方組成和西藥組樣本量、用藥情況及療程；治療前后兩組患者DVT發(fā)生率、D-D、FIB、PT、APTT等數(shù)值變化。文獻(xiàn)篩選如果存在不同意見，與第3位研究者商議共同決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane提供的RevMan5.3軟件的風(fēng)險評議表（Risk of bias table）評估，包括：1）隨機(jī)分配方法是否詳細(xì)；2）是否使用盲法；3）是否做到分配隱藏；4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；5）是否選擇性報告研究結(jié)果；6）是否報告其他偏倚可能來源。根據(jù)Cochrane手冊，對上述選項(xiàng)作出評判，結(jié)果為“是”代表低偏倚風(fēng)險，結(jié)果為“否”代表高偏倚風(fēng)險，若結(jié)果為“不清楚”代表不確定或未知偏倚風(fēng)險［7］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

本次Meta分析過程是采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件系統(tǒng)對收集的資料進(jìn)行分析。研究中計數(shù)資料以比值比（OR）及其95%CI來進(jìn)行評價分析。納入研究均需進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，確定納入研究的異質(zhì)性大小后選取相應(yīng)的效應(yīng)模型，具體通過Q統(tǒng)計P及I2值進(jìn)行：當(dāng)I2>50%或P≤0.1時，異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2≤50%且Q的統(tǒng)計量P>0.1時，異質(zhì)性較小，用固定的效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚的評價采用漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

初步檢索各個數(shù)據(jù)庫得到文獻(xiàn)共58篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)32篇，按照設(shè)計的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步剔除篩選，最終納入文獻(xiàn)為8篇；研究地點(diǎn)均在中國，研究文獻(xiàn)均為中文；按照prisma聲明進(jìn)行篩選，文獻(xiàn)篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的8項(xiàng)研究中受試者共計665例，其中血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組334例，常規(guī)西藥組331例；干預(yù)措施包括藥物種類，結(jié)局指標(biāo)為DVT發(fā)生率、D-D、FIB、PT、APTT，具體特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

4項(xiàng)［9-10，12-13］研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，其余4項(xiàng)提及但未描述具體的隨機(jī)方法；1項(xiàng)［12］研究提及使用了盲法，其余7項(xiàng)研究均未提及盲法；全部研究均未說明是否使用分配隱藏的情況；所有研究均無退出或失訪人員，無報告偏倚及其他偏倚產(chǎn)生。見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 DVT發(fā)生率 8篇［8-15］文獻(xiàn)報道了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后DVT發(fā)生率的情況，血府逐瘀方聯(lián)合組334例，常規(guī)西藥組331例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.82，I2=0%），無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組DVT發(fā)生率明顯低于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.29，95%CI（0.17，0.49），P<0.00001］，具體見圖3。

圖3 DVT發(fā)生率Meta分析結(jié)果森林圖

2.4.2 D-二聚體 8篇［8-15］文獻(xiàn)報道了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后D-二聚體數(shù)據(jù)變化的情況，血府逐瘀方聯(lián)合組334例，常規(guī)西藥組331例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=96%），研究有明顯異質(zhì)性，逐項(xiàng)剔除每個研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組D-二聚體低于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-1.55，95%CI（-2.40，-0.70），P=0.0004］，具體見圖4。

圖4 D-D Meta分析結(jié)果森林圖

2.4.3 FIB 5篇［8，10-12，14］文獻(xiàn)報道了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后FIB數(shù)據(jù)變化的情況，血府逐瘀方聯(lián)合組126例，常規(guī)西藥組128例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.02，I2=67%），研究有明顯異質(zhì)性，剔除每一項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除林慧2018［11］、方晴2018［8］文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.9，I2=0%），故認(rèn)為這兩篇文獻(xiàn)為異質(zhì)性的主要來源，在本次Meta分析中予以排除。除去異質(zhì)性來源文獻(xiàn)后采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組FIB低于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.41，95%CI（-0.64，-0.18），P=0.0004］，具體見圖5。

圖5 FIB Meta分析結(jié)果森林圖

2.4.4 PT 5 篇［8，11-12，14-15］文獻(xiàn)報道了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后PT數(shù)據(jù)變化的情況，血府逐瘀方聯(lián)合組143例，常規(guī)西藥組134例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.12，I2=48%），異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組PT長于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.24，95%CI（0.10，0.37），P=0.0007］，具體見圖6。

圖6 PT Meta分析結(jié)果森林圖

2.4.5 APTT 3篇［8，12，14］文獻(xiàn)報道了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后APTT數(shù)據(jù)變化的情況，血府逐瘀方聯(lián)合組106例，對照組108例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.0001，I2=89%），存在較大異質(zhì)性，逐項(xiàng)剔除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組APTT時間長于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=3.60，95%CI（0.59，6.60），P=0.02］，具體見圖7。

圖7 APTT Meta分析結(jié)果森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評價

發(fā)表偏倚評價以骨科術(shù)后DVT發(fā)生率的研究為例，采用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖，觀察漏斗圖散點(diǎn)是否對稱分布，其主要由發(fā)表偏倚存在大小所決定。8項(xiàng)研究落于中線兩側(cè)，左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 血府逐瘀方聯(lián)合西藥預(yù)防骨科術(shù)后DVT發(fā)生率的漏斗圖

3 討 論

血府逐瘀湯是行氣活血的經(jīng)典方劑，本方集活血化瘀藥與行氣藥于一體，四逆散調(diào)暢氣機(jī)，桃紅四物湯活血化瘀，桔梗配伍枳殼升降氣機(jī)，全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，基本切中骨科大手術(shù)后患者長期制動，導(dǎo)致氣滯血瘀的基礎(chǔ)病機(jī)，對氣滯血瘀的相關(guān)疾病療效顯著，在臨床得到廣泛應(yīng)用，其對多種血管相關(guān)性疾病亦有較好的治療作用［16］?，F(xiàn)代藥理研究表明，血府逐瘀湯能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成及血管的再生，起到祛瘀生新的作用，對于DVT的患者后期血管的重建有重要作用［17］。王育苗［18］研究顯示，血府逐瘀湯能明顯降低大鼠全血黏度和血漿黏度，對減少血栓形成具有重要意義。謝義松等［19］使用血府逐瘀湯干預(yù)大鼠深靜脈血栓動物模型，結(jié)果顯示血府逐瘀湯可減輕血栓濕重，促進(jìn)血漿組織型纖溶酶原激活劑及抑制組織型纖溶酶原激活劑抑制物生成，從而達(dá)到預(yù)防DVT的作用。

本次Meta分析共納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，參與受試者共665例，分別從DVT發(fā)生率，凝血指標(biāo)（D-D、FIB、PT、APTT）等方面進(jìn)行分析探討。Meta分析結(jié)果顯示，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組與單純西藥組比較，其DVT發(fā)生率明顯下降（P<0.00001）；凝血指標(biāo)在鑒別、預(yù)防和診斷DVT方面具有重要意義，其中D-D（P=0.0004）、FIB（P=0.0004）、PT（P=0.0007）、APTT（P=0.02）4個常用凝血功能指標(biāo)改善明顯，具有統(tǒng)計學(xué)差異，表明在預(yù)防DVT方面，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥組均優(yōu)于單純西藥組；從DVT的發(fā)生率以及凝血指標(biāo)改善的角度均可得出，血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥在預(yù)防DVT形成方面與單純常規(guī)西藥相比具有明顯優(yōu)勢。

本次Meta分析存在以下不足之處：1）本研究雖然檢索了國內(nèi)外多個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，但最終只納入8篇文獻(xiàn)，總體數(shù)量偏少，參與受試者樣本量小，所涉及的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，范圍較窄，不具有廣泛代表性；2）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，所有文獻(xiàn)雖然都報道使用了隨機(jī)分組，但只有4篇文獻(xiàn)提及了使用隨機(jī)分配的具體方法，所有文獻(xiàn)中只有邱宜平［12］在研究中使用了盲法。從嚴(yán)格意義上講，本研究中多數(shù)文獻(xiàn)還達(dá)不到隨機(jī)對照試驗(yàn)的要求，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量相對不高；3）納入文獻(xiàn)涉及的骨科手術(shù)方式不統(tǒng)一，納入對象的年齡、既往病史、治療療程、使用藥物劑量等方面具有差異，且缺乏長期的隨訪結(jié)果；4）部分凝血指標(biāo)的異質(zhì)性較大，由于文獻(xiàn)數(shù)量的限制，未能進(jìn)一步做亞組分析評估。上述諸多不足之處直接影響到本研究的結(jié)果，尚不能得出最終肯定的結(jié)論，存在一定的偏倚。為了得出更多強(qiáng)有力的臨床證據(jù)，我們期待更多高質(zhì)量的臨床研究發(fā)表。

綜上所述，本研究提供了血府逐瘀方聯(lián)合常規(guī)西藥預(yù)防骨科術(shù)后DVT形成療效較為真實(shí)的論據(jù)，可為臨床處理相關(guān)疾病時提供一定的參考。