補(bǔ)腎活血湯治療腰椎間盤突出癥臨床療效的Meta分析?

萬人聞 田 琨 厲 駒 王萍兒 金紅婷 胡松峰

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬紹興中醫(yī)院，浙江 紹興 312000）

腰椎間盤突出癥（LDH）是骨傷科常見和多發(fā)的疾病，多是因腰椎間盤發(fā)生退行性病變，從而導(dǎo)致纖維環(huán)破裂、髓核突出，進(jìn)而壓迫刺激脊神經(jīng)根而引起一系列臨床癥狀，最常見的就是腰痛和坐骨神經(jīng)痛。隨著人們生活工作方式的改變，該病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，如不及時治療，將極大地影響生活質(zhì)量［1］。目前臨床上對于腰椎間盤突出癥的治療，總體上可分為手術(shù)和非手術(shù)治療，目前多采取非手術(shù)治療為主［2］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為LDH屬于“腰腿痛”“腰痹”等范疇，病理核心主要為勞損、腎氣不足、精氣衰微或風(fēng)寒濕熱引起氣滯血瘀與阻滯經(jīng)絡(luò)，故治以補(bǔ)腎活血之法［4］。近年來，諸多學(xué)者也相繼報(bào)道了補(bǔ)腎活血湯治療LDH的臨床效果。但臨床上尚無有效的多中心大樣本研究進(jìn)一步客觀評價(jià)補(bǔ)腎活血湯對LDH的治療效果。為更加準(zhǔn)確客觀地評價(jià)補(bǔ)腎活血湯對LDH的療效，筆者對基于此治療手段的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評析，以期用更加客觀的數(shù)據(jù)，為補(bǔ)腎活血湯治療LDH提供更具有說服力的結(jié)論和質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫；檢索年限設(shè)定為自建庫起至2020年2月；采取高級檢索，中文以“補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎活血湯、補(bǔ)腎活血方、腰椎間盤突出、腰椎間盤移位、隨機(jī)對照試驗(yàn)”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；英文以“bushenhuoxue decoction，tonifying kidney，activating blood，lumbar disc herniation，randomized controlled trials”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象參考國內(nèi)外LDH的診療指南，臨床上確診的LDH患者；公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)；兩組的其他治療滿足統(tǒng)一性，治療組患者加用補(bǔ)腎活血湯治療；結(jié)局指標(biāo)主要包括總有效率、日本骨科協(xié)會評分（JOA）、腰椎疼痛視覺模擬量表（VAS）評分、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）等。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、無全文文獻(xiàn)；機(jī)制研究、理論綜述、病例報(bào)道等；動物實(shí)驗(yàn)研究；結(jié)局判定不標(biāo)準(zhǔn)；本次統(tǒng)計(jì)分析所需信息無法整合獲取者。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)局提取

由2名研究人員獨(dú)立實(shí)施：1）應(yīng)用EndNote文獻(xiàn)管理系統(tǒng)對檢索后文獻(xiàn)進(jìn)行剔重處理；2）閱讀文獻(xiàn)題目及摘要內(nèi)容后，嚴(yán)格遵從設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩；3）對初篩出的文獻(xiàn)進(jìn)行全文精讀，再次篩除不符合要求的文獻(xiàn)，復(fù)篩結(jié)果交叉核對，若對文獻(xiàn)看法存在分歧則將其交由上級研究人員來決定；4）精讀文獻(xiàn)后，提取所需數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，項(xiàng)目包括：文章一作、發(fā)表年份、隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、基線是否可比、病例數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、有無不良反應(yīng)和有無脫落或退出。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格評估，其主要條目包括：1）隨機(jī)分配方法；2）隨機(jī)分配方案是否隱藏；3）對受試者、干預(yù)提供者和結(jié)局評價(jià)人員有無施盲；4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；5）是否有選擇性報(bào)告結(jié)果；6）有無其他偏倚可能。根據(jù)以上各個條目對納入文獻(xiàn)的具體情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的RevMan 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。在RevMan中，I2值能夠衡量多個研究間異質(zhì)程度的大小，故采取用I2值作為統(tǒng)計(jì)量齊性的檢驗(yàn)方法，若P>0.1同時能夠滿足I2≤50%，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型（FEM）合并統(tǒng)計(jì)值；反之，則對統(tǒng)計(jì)值采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行校正合并。對二分類變量采用比值比（OR）表示，對數(shù)值變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行描述。最后，觀察漏斗圖中各研究的離散程度以及在中線兩側(cè)的分布情況，評估納入文獻(xiàn)有無發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按檢索策略共檢索出原始文獻(xiàn)439篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)237篇，通過閱讀題目和摘要，初篩選出82篇，下載全文精讀，最終納入19篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

總共納入19篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時間在2010年至2020年。研究總共納入患者1 791例，其中使用補(bǔ)腎活血法治療腰椎間盤突出癥的有904例，使用其他方法對照組有887例。納入文獻(xiàn)的基線均可比，具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入的文獻(xiàn)都是RCT［4-22］，其中有10篇文獻(xiàn)［4-5，7-8，12-14，17-18，20］報(bào)道采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余9例未描述具體的隨機(jī)方法。納入的19項(xiàng)RCT［4-22］對于是否實(shí)施分配隱藏以及對研究對象、研究人員、結(jié)局評價(jià)者是否實(shí)施盲法均未做明確報(bào)道。納入的18項(xiàng)RCT［4-5，7-22］數(shù)據(jù)完整，研究對象均獲得隨訪，無病例脫落，1篇文獻(xiàn)［6］存在研究對象失訪脫落。所有研究［4-22］均對設(shè)計(jì)方法中事先列出的結(jié)局指標(biāo)做了報(bào)告，不存在選擇性報(bào)告。根據(jù)各文獻(xiàn)內(nèi)容并不能夠就此判定不存在其他偏倚可能，故其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。根據(jù)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”評估，結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 見圖3。對臨床總有效率做了報(bào)道的有 17 項(xiàng)研究［4-12，14-19，21-22］，總共涉及 1 603 例患者，其中治療組811例，對照組792例。異質(zhì)性分析結(jié)果（P=0.94，I2=0%）表示這17項(xiàng)研究具有良好的同質(zhì)性，故采用FEM作Meta分析，結(jié)果如下：合并統(tǒng)計(jì)量以及95%可信區(qū)間為［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32）］，下限大于1，Z=7.34（P<0.00001），說明結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血湯治療LDH患者的總有效率優(yōu)于其他療法。

圖3 總有效率Meta分析

2.4.2 JOA 評分 見圖 4。共有 6 項(xiàng)研究［4-5，7，10，13，20］報(bào)道了兩組間的JOA評分，總共涉及521例患者，其中治療組261例，對照組260例。異質(zhì)性分析結(jié)果（P<0.0001，I2=98%）表示這6項(xiàng)研究之間存在顯著的異質(zhì)性，故采用REM作Meta分析，結(jié)果如下：合并統(tǒng)計(jì)量以及95%可信區(qū)間為［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88）］，下限大于0，Z=3.14（P=0.002），說明結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在提高JOA評分上，補(bǔ)腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖4 JOA評分Meta分析

2.4.3 VAS評分 見圖5。共有10項(xiàng)研究［4-6，8-11，13-14，16］對VAS評分進(jìn)行了報(bào)道，總共納入961例患者，其中治療組481例，對照組480例。異質(zhì)性分析結(jié)果（P<0.0001，I2=92%）說明這10項(xiàng)研究之間存在顯著的異質(zhì)性，故采用REM作Meta分析，結(jié)果如下：合并統(tǒng)計(jì)量以及95%可信區(qū)間為［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99）］，上限小于0，Z=7.23（P<0.00001），說明結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在降低VAS評分上，補(bǔ)腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖5 VAS評分Meta分析

2.4.4 ODI評分 見圖6。納入的研究中共有4項(xiàng)［8，10-11，16］報(bào)道了治療后的 ODI指數(shù)，總共納入了 396例患者，其中治療組198例，對照組198例。異質(zhì)性分析結(jié)果（P=0.04，I2=63%）表示這4項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，故采用REM作Meta分析，結(jié)果如下：合并統(tǒng)計(jì)量以及 95% 可信區(qū)間為［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27）］，其上限小于0，Z=9.09（P<0.00001），兩者在ODI指數(shù)方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖6 ODI評分Meta分析

2.4.5 改良MacNab評定 見圖7。本研究所納入的研究中對改良MacNab評定做了報(bào)道的有3項(xiàng)［4，6，11］，其中包括治療組119例，對照組122例。異質(zhì)性分析結(jié)果（P=0.39，I2=0%）表示這3項(xiàng)研究具有良好的同質(zhì)性，故采用FEM作Meta分析，結(jié)果如下：合并統(tǒng)計(jì)量以及95%可信區(qū)間為［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82）］，下限大于1，Z=2.31（P=0.02），說明結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血湯治療LDH患者的優(yōu)良率優(yōu)于其他療法。

圖7 改良MacNab評定Meta分析

2.4.6 敏感性分析 見表2。對上述各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)，通過不同的統(tǒng)計(jì)方法重新分析數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，改變統(tǒng)計(jì)分析的模型后，各項(xiàng)指標(biāo)的變化并不是很明顯，分析的結(jié)果也沒有發(fā)生質(zhì)的改變，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故說明上述的分析結(jié)果真實(shí)可靠。

表2 研究結(jié)果敏感性分析

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，其中有2項(xiàng)研究［13，20］未做總有效率報(bào)道，故未納入漏斗圖分析，所示為其余17項(xiàng) RCT［4-12，14-19，21-22］總有效率比較的發(fā)表偏倚漏斗圖，結(jié)果顯示中線兩側(cè)各項(xiàng)RCT分布不均，對稱性不佳，結(jié)果提示不排除存在發(fā)表偏倚可能，具體見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.4.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 對上述各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果顯示：總有效率、JOA評分、VAS評分、ODI指數(shù)、改良MacNab評定均為中等質(zhì)量證據(jù)，具體升降級原因見表3。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將LDH歸于“腰痛”“痹證”范疇，早在《素問·脈要精微論》中就有記載“腰者腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”，《素問·五常政大論》中也有“濕氣下臨，腎氣上從，當(dāng)其時反腰椎痛，動搖不便也”的記載［2］；《諸病源候論·腰腿疼痛候》云“腎氣不足，受風(fēng)邪之所為也，勞傷則腎虛，虛則受于風(fēng)冷，風(fēng)冷于正氣交爭，故腰腳痛”［23］，上述古籍記載均說明此病的主要病變部位在腎。從經(jīng)絡(luò)走行分布來看，其主要?dú)w屬督脈、足少陰腎經(jīng)和足太陽膀胱經(jīng)，《難經(jīng)·八十二難》曰“督脈者，起于下級之俞，并與脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”，《靈樞·經(jīng)脈》曰“挾脊抵腰中，入循膂”［24］。由于長期過度勞累或房勞過度，肝腎虧弱，腎不能主骨生髓，肝不能主筋藏血，不榮則痛；風(fēng)寒濕邪乘虛而入，風(fēng)邪善行而數(shù)變，容易侵襲陽位；寒邪收引凝滯，導(dǎo)致關(guān)節(jié)拘緊疼痛不適。腰椎間盤突出癥病程遷延日久，久病必瘀，濕邪黏著阻滯，阻礙氣機(jī)，使氣血閉阻不通，不通則痛［25］。故此病的基本病機(jī)為邪阻經(jīng)脈，腰府失養(yǎng)。所以對于LDH的治療以補(bǔ)腎益精，活血化瘀為主。臨床上西醫(yī)對于LDH的非手術(shù)治療主要以使用非甾體抗炎藥和物理治療為主，而陳超云等［26］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血類中成藥在改善LDH患者癥狀、降低VAS評分、提高生活自理能力以及降低炎癥介質(zhì)方面與非甾體類藥物相比具有優(yōu)勢，且不良反應(yīng)更少。中醫(yī)在LDH的治療上除了中藥還包括針灸、推拿等［27］，而服用補(bǔ)腎活血湯相較于針灸推拿等方式具有更加簡便廉效的優(yōu)勢。

補(bǔ)腎活血湯出自《傷科大成》，全方以補(bǔ)腎活血、通絡(luò)止痛為主。其中熟地黃、補(bǔ)骨脂、菟絲子、杜仲、山茱萸肉、枸杞子補(bǔ)腎益精，使腎陰精得養(yǎng)，而紅花、沒藥、當(dāng)歸尾行氣活血化瘀，輔以獨(dú)活祛風(fēng)勝濕止痛［28］。本方補(bǔ)腎兼活血，達(dá)到緩解疼痛之效。劉仁等［29］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯能夠降低大鼠腰椎間盤退變模型中TNF-α的表達(dá)。姚嘯生等［30］研究還發(fā)現(xiàn)活血補(bǔ)腎方能夠通過抑制mTOR信號通路活性，延緩椎間盤退變。

本次研究總共納入19篇文獻(xiàn)，其中聯(lián)合外科手術(shù)治療的有4篇，聯(lián)合西醫(yī)藥物結(jié)合治療8例，聯(lián)合理療方法治療7例，由此可見現(xiàn)臨床上多采用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合其他中西醫(yī)方法來治療LDH，而不僅僅單用補(bǔ)腎活血湯這一種方法。本次Meta分析提示補(bǔ)腎活血湯治療LDH與其他治療方式相比，在提高總有效率［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32），P<0.00001］，提高JOA評分［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88），P=0.002］，降低VAS評分［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99），P<0.00001］，改善ODI指數(shù)［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27），P<0.00001］，提高優(yōu)良率［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82），P=0.02］方面都有明顯的優(yōu)勢，且差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明了補(bǔ)腎活血湯治療LDH能更好地改善患者的腰部功能，緩解患者的疼痛。

本研究亦存在一定局限性：1）僅通過電子檢索，并未對紙質(zhì)期刊進(jìn)行檢索，故可能存在遺漏。2）納入的19篇文獻(xiàn)整體質(zhì)量水平較低，其中有9項(xiàng)研究未描述具體隨機(jī)方法，且所有研究文獻(xiàn)對分配方案隱藏及實(shí)施盲法與否均未作描述，有一項(xiàng)研究存在研究對象失訪脫落，這些都會對研究的客觀性產(chǎn)生影響。3）納入文獻(xiàn)的樣本量較小。最大樣本量為治療組81例，對照組81例，最小樣本量為治療組36例，對照組36例，均屬于小樣本量研究，且統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性較高。4）運(yùn)用補(bǔ)腎活血湯治療的方式、用藥劑量、干預(yù)時間、評估療效時間不完全一致，使得研究存在一定的偏倚。5）患者納入的標(biāo)準(zhǔn)以及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，主觀性較強(qiáng)，導(dǎo)致文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性增高。6）納入的文獻(xiàn)均未對治療后不良反應(yīng)進(jìn)行描述。7）觀察倒漏斗圖兩側(cè)對稱性不佳，故此次系統(tǒng)評價(jià)存在發(fā)表偏倚可能。

基于本次Meta分析結(jié)果，補(bǔ)腎活血湯值得今后在臨床更加廣泛的應(yīng)用。但此次研究也提示了當(dāng)今中醫(yī)藥物治療LDH方面的研究還存在一些不足之處，研究者往往更加注重結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的得出，而忽視了對研究設(shè)計(jì)的探討和實(shí)施各個環(huán)節(jié)的客觀嚴(yán)謹(jǐn)性，比如本次研究中無一項(xiàng)RCT提到盲法的設(shè)置，這些細(xì)節(jié)方面的缺失也導(dǎo)致了中醫(yī)藥類文獻(xiàn)的質(zhì)量評分普遍偏低。而在結(jié)局指標(biāo)方面期望今后能夠增加血清學(xué)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)以及復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量評估等結(jié)局指標(biāo)。綜上所述，期望以后能有更多的大樣本、多中心、隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)等更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量臨床研究，以及更加客觀、真實(shí)、科學(xué)的評價(jià)指標(biāo)，來為補(bǔ)腎活血中藥治療LDH的臨床療效提供更加可靠、有效的證據(jù)支持。