595 nm脈沖染料激光聯(lián)合0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰兒淺表性血管瘤臨床療效及安全性觀察

房慧, 歐陽(yáng)飛, 萬焰, 劉婷婷, 姚琴, 劉林莉, 曾慧, 于春水

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 皮膚病院區(qū)

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒皮膚毛細(xì)血管增生擴(kuò)張所致的一種血管源性良性腫瘤，發(fā)病率約4%～5%[1]，女嬰更為常見，可發(fā)生在身體的任何部位，以頭頸部最為常見[2-3]。根據(jù)病灶解剖位置的不同一般劃分成淺表性、深部性和混合性血管瘤。其中淺表性血管瘤位于真皮淺層，以紅色斑塊、丘疹等為主要表現(xiàn)形式，具有較高的發(fā)生率[4]。IH屬于良性腫瘤且具有一定的自限性，在1歲左右進(jìn)入消退期，但對(duì)于生長(zhǎng)迅速尤其是處于增殖期的瘤體需要早期干預(yù)，否則可能持續(xù)終身，影響患兒的身心健康[5-6]。IH的治療一直是皮膚科治療的熱點(diǎn)問題，595 nm脈沖染料激光(pulsed dye laser,PDL)是第3代染料激光，其治療血管源性皮膚病療效顯著，PDL治療目前已經(jīng)成為血管瘤治療的一線方案，但費(fèi)用昂貴、治療周期長(zhǎng)使得其臨床應(yīng)用受到一定限制[7-8]。近年來，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液作為β-腎上腺素受體阻滯劑在治療IH方面療效確切、不良反應(yīng)較少顯示了較好的應(yīng)用前景，成為了新的治療趨勢(shì)[9-10]。本研究旨在對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用595 nm PDL、0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液及兩者聯(lián)合應(yīng)用治療嬰兒淺表性血管瘤的臨床療效及安全性，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年1月至2019年12月來我院接受治療的134例淺表性IH患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)》，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及超聲檢查明確診斷為IH；2)病灶的解剖部位位于乳突狀真皮層和(或)網(wǎng)狀真皮層的淺表性血管瘤；3)未經(jīng)任何其他治療；4)瘤體處于中低度風(fēng)險(xiǎn)，瘤體厚度<3 mm；5)患兒年齡<12月齡；6)患兒家屬知情同意參與本研究，并簽署同意書及超藥品說明書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)生長(zhǎng)過于迅速、部位特殊、存在毀容風(fēng)險(xiǎn)的深部性血管瘤或可疑存在深部性血管瘤高風(fēng)險(xiǎn)的患兒；2)同時(shí)存在2個(gè)或2個(gè)以上解剖部位血管瘤的患兒；3)有β-腎上腺素受體阻滯劑藥物過敏史患兒；4)瘢痕體質(zhì)、凝血功能異常及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患兒；5)心電圖顯示有竇性心動(dòng)過緩、P-R間期延長(zhǎng)、房室傳導(dǎo)阻滯患兒；6)支氣管哮喘史患兒；7)中途退出研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 激光治療組 治療前完成常規(guī)檢查，清潔皮膚，為患兒佩戴護(hù)目鏡眼罩，拍照記錄瘤體狀態(tài)。使用Vbeam 595 nm PDL系統(tǒng)(美國(guó)Candela公司生產(chǎn)，波長(zhǎng)595 nm，脈寬0.45～1.5 ms，光斑直徑5或7 mm，能量密度6～12 J/cm2，動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)噴射時(shí)長(zhǎng)20～60 ms、間隔時(shí)間10～40 ms)。依據(jù)患兒瘤體部位、類型、顏色、厚度，以及患兒年齡、皮膚類型、皮膚對(duì)激光照射的反應(yīng)，設(shè)置合適的治療參數(shù)，采用垂直照射的方式，直至瘤體處經(jīng)照射后出現(xiàn)輕度紫癜，全療程治療1～6次，每次治療間隔4周。治療結(jié)束后立即給予冰袋冷敷15～30 min，后給予物理抗菌敷料，對(duì)較大治療面積患兒可外敷抗生素軟膏；并保持治療區(qū)清潔5～7 d，治療后1周內(nèi)注意防曬、避免摩擦、搔抓。

1.2.2 外用藥物治療組 治療前完成常規(guī)檢查，清潔皮膚，拍照記錄瘤體狀態(tài)。取與瘤體大小相當(dāng)?shù)尼t(yī)用紗布，將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(辰欣佛都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022028，5 mL、25 mg)滴于紗布上，敷于瘤體部位，每次持續(xù)20～30 min，每日3次，必要時(shí)可以用保鮮膜固定紗布，防止紗布滑落和避免藥液過快揮發(fā)，在患兒熟睡時(shí)進(jìn)行，并注意避免接觸瘤體周圍正常皮膚。

1.2.3 聯(lián)合治療組 使用Vbeam 595 nm PDL治療(方法同激光治療組)一周后，聯(lián)合應(yīng)用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液進(jìn)行外敷治療(方法同外用藥物治療組)。

1.3 觀察指標(biāo)

1)療效評(píng)價(jià)：參照中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組制定的《口腔頜面部血管瘤治療指南》分為治愈、顯效、有效、無效4級(jí)。治愈：瘤體完全消失且皮膚顏色恢復(fù)至正?；蛄鲶w完全消失但局部遺留少許痕跡；顯效：瘤體停止生長(zhǎng)、且縮小大于75%，顏色明顯變淺；有效：瘤體停止生長(zhǎng)，且縮小51%～75%，顏色變淺；無效：瘤體有進(jìn)展、增大表現(xiàn)，或瘤體縮小<50%?？傆行橹斡?、顯效、有效的代數(shù)和。2)不良反應(yīng)：記錄3組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要包括治療期間有無血壓、呼吸、心律等異常，有無疼痛、水腫、水皰、紫癜等；治療后有無食欲減退、失眠或嗜睡、腹瀉或便秘等；遠(yuǎn)期有無皮膚色素沉著、色素脫失，有無破潰、潰瘍及瘢痕等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)服從正態(tài)分布或近似服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率/百分比/構(gòu)成比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

按照不同的治療方案分為激光治療組(n=54)、外用藥物治療組(n=42)和聯(lián)合治療組(n=38)，3組患者在年齡、性別、瘤體部位之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，基線資料具有可比性(表1)。

表1 一般資料比較

2.2 臨床療效比較

3組患兒治療后1、3、6個(gè)月時(shí)的有效率均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均表現(xiàn)為聯(lián)合治療組的治療有效率均高于激光治療組和外敷藥物組(均P<0.05)。見表2。3組療效評(píng)價(jià)為有效及以上等級(jí)患兒的瘤體大小、質(zhì)地、顏色等均有不同程度好轉(zhuǎn)(圖1～3)。

表2 治療后1、3、6個(gè)月的臨床療效比較

圖1 激光治療組患兒治療前后對(duì)比

圖2 外用藥物組患兒治療前后對(duì)比

圖3 聯(lián)合治療組患兒治療前后對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)比較

激光治療組、外用藥物治療組和聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.2%、21.4%、15.8%，3組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組均無心率過低、血壓異常、心律異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥出現(xiàn)。見表3。

表3 不良反應(yīng)比較

3 討 論

IH是指由胚胎時(shí)期血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生而形成，發(fā)生于皮膚和軟組織一種良性腫瘤，是1歲以下嬰幼兒臨床常見疾病。雖然大部分的血管瘤具有自行消退的臨床特點(diǎn)，但是仍有少數(shù)一些增殖發(fā)展迅速在特殊部位如面部、身體褶皺部位的患者潰瘍、出血、感染，導(dǎo)致毀容、影響器官功能等嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥[11-12]。目前專家共識(shí)都傾向于除外處于穩(wěn)定期且很小的的血管瘤，均需要采取積極的治療措施而非保守觀察。手術(shù)切除、冷凍治療、局部封閉、口服糖皮質(zhì)激素、硬化劑注射以及放射核素敷貼等傳統(tǒng)血管瘤治療方法，多存在治療過程痛苦、不良反應(yīng)較重、副作用較大等缺點(diǎn)，故其臨床推廣應(yīng)用受到較大限制[13]。

595nm PDL是第3代染料激光，近年來PDL在血管瘤治療方面的臨床應(yīng)用越來越多，并已逐漸成為血管瘤治療公認(rèn)一線治療方案[14]。595 nm PDL作為第三代染料激光，其配備了動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)，既能達(dá)到對(duì)皮膚冷卻麻醉減少疼痛的目的，又能實(shí)現(xiàn)對(duì)皮膚表面降溫減少光熱對(duì)皮膚的灼傷。已有研究證實(shí)PDL治療，療效確切、安全有效，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水皰、結(jié)痂等[15-16]。本研究中，單獨(dú)采用PDL治療嬰兒淺表性血管瘤在1、3、6個(gè)月的有效率分別為63.0%、85.2%和88.5%。不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果接近。

馬來酸噻嗎洛爾滴眼液是一種用于兒童青光眼治療的一種β-腎上腺素受體阻滯劑藥物，最早是Guo等[17]在2010年應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰兒眼瞼血管瘤的報(bào)道，目前關(guān)于其對(duì)血管瘤的治療機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為主要與局部應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液可抑制血管擴(kuò)張和新的瘤體血管生成，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)治療血管瘤的目的[18]。本研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外敷治療嬰兒淺表性血管瘤在1、3、6個(gè)月的有效率分別為64.3%、82.5%和85.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%，也并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)，治療有效性和安全性均與PDL治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Park等[19]對(duì)102例IH患兒進(jìn)行0.5%馬來酸噻嗎洛爾與PDL治療的聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用可提高治療效果，外用的馬來酸噻嗎洛爾可能與PDL在療效上產(chǎn)生了疊加效應(yīng)，療效得到進(jìn)一步加強(qiáng)，同時(shí)不良反應(yīng)也未見明顯增加。本組研究觀察到，外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合595nm PDL治療嬰兒淺表性血管瘤的療效明顯高于單獨(dú)外用藥物組和單獨(dú)PDL治療組。分析原因可能是由于PDL治療血管瘤主要是利用了一定波長(zhǎng)的激光會(huì)選擇性的被病變的血管內(nèi)氧合血紅蛋白吸收，從而導(dǎo)致病變的血管組織被針對(duì)性的破壞，而同時(shí)將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外敷于血管瘤病變皮膚，可直接作用于血管瘤病變，在激光的作用下使血管、瘤體進(jìn)一步萎縮，兩者聯(lián)合作用具有一定的協(xié)同作用，能干達(dá)到快速、有效的治療效果[20]，且聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率也低于單獨(dú)治療組，由于樣本量的影響，尚未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，595nm PDL聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾作為治療IH的一種手段，具有確切的療效、不良反應(yīng)少、治療安全有效的優(yōu)點(diǎn)。但本研究尚未涉及遠(yuǎn)期效應(yīng)的隨訪評(píng)估，同時(shí)納入的樣本量也較小，對(duì)于遠(yuǎn)期效果及聯(lián)合治療的特點(diǎn)還有待進(jìn)一步深入研究。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。