早期食管癌和癌前病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的預(yù)防研究進(jìn)展*

王苒霖，包郁，張真銘

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 內(nèi)鏡中心

世界范圍內(nèi)，食管癌發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)；在中國，食管癌每年新發(fā)病例超過22萬例，死亡病例約20萬例[1]。內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)較廣泛應(yīng)用于食管黏膜腫瘤的切除，由于其有較高的病變治愈性切除率、5年生存率以及較少的近遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率，且術(shù)后生活質(zhì)量高，現(xiàn)已基本替代外科食管癌切除術(shù)，成為早期食管癌(early esophageal cancer,EEC)及食管癌前病變的首選治療方法[2-4]。

食管ESD術(shù)后主要并發(fā)癥包括食管出血、穿孔、感染和狹窄，其中最具挑戰(zhàn)性的遠(yuǎn)期不良事件為術(shù)后食管狹窄的形成[5]。ESD術(shù)后食管狹窄造成患者吞咽困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，通常需要多次內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilation,EBD)治療，給患者和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]?，F(xiàn)已有研究報(bào)道ESD術(shù)后食管狹窄的多種預(yù)防方式，但目前國際上尚無公認(rèn)的治療指南，也未形成統(tǒng)一預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)。本文旨在通過檢索近年來國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，就ESD術(shù)后食管狹窄預(yù)防等相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

1 ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生機(jī)制

食管ESD術(shù)后狹窄發(fā)生機(jī)制尚未被完全闡明，但與黏膜缺損處的炎癥反應(yīng)和愈合過程中出現(xiàn)的纖維化、瘢痕化密切相關(guān)[7-8]。

1.1 炎癥反應(yīng)

ESD術(shù)后食管上皮屏障功能受損，引起黏膜缺損處感染以及過度的炎癥反應(yīng)。發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的原因可能是食物和消化液的刺激，如唾液、胃酸的回流，以及使用高頻電刀所產(chǎn)生的燒灼熱等后遺癥。這些因素引起的嚴(yán)重炎癥可能會(huì)逐漸損傷食管的深層，從而使食管ESD術(shù)后黏膜缺損的愈合帶加深，超出原本切除的范圍，更易導(dǎo)致狹窄的發(fā)生。即使炎癥消退后，固有肌層萎縮和纖維化的進(jìn)展也可能通過損傷肌纖維和肌間神經(jīng)叢產(chǎn)生直接影響[9]。

1.2 纖維化和瘢痕化

愈合過程中出現(xiàn)的纖維化和瘢痕化是形成食管狹窄最常見的原因[9-10]。食管ESD術(shù)后，固有肌層出現(xiàn)萎縮和纖維化，萎縮化的肌層和纖維化肌層在一段時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)。膠原纖維形成，星形肌成纖維細(xì)胞遷移增殖，平滑肌細(xì)胞纖維轉(zhuǎn)化，引起食管黏膜下層和固有肌層的纖維化和瘢痕化，導(dǎo)致食管壁的彈性和順應(yīng)性降低，形成食管狹窄[10]。多項(xiàng)動(dòng)物研究也表明，起保護(hù)作用的上皮缺失后，食管壁容易發(fā)生嚴(yán)重的炎癥和潰瘍，最終發(fā)展為食管狹窄。Nonaka等[11]研究者以豬為模型，探索ESD術(shù)后食管黏膜缺損后的愈合過程。在ESD術(shù)后1周的食管潰瘍床上發(fā)現(xiàn)了梭形平滑肌肌動(dòng)蛋白陽性的成肌成纖維細(xì)胞，它們呈平行排列并水平延伸；ESD術(shù)后3周，管腔嵴被再生的成肌成纖維細(xì)胞覆蓋，促進(jìn)狹窄管腔嵴的形成。并且，狹窄部位出現(xiàn)固有肌層變薄，部分肌細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞層過渡。Honda等[9]以比格犬為模型，研究ESD術(shù)后食管纖維化和瘢痕化的過程。其研究結(jié)果提示：ESD術(shù)后黏膜下有一薄層缺損，固有肌層未見明顯損傷；2天后觀察到潰瘍形成；4天后黏膜下層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；7天后血管生成和膠原纖維增生，固有肌層進(jìn)一步破壞和萎縮；28天后潰瘍完全上皮化，黏膜下層被致密的膠原纖維取代，最終導(dǎo)致犬模型的食管纖維化和瘢痕化。

2 ESD術(shù)后食管狹窄形成的危險(xiǎn)因素

食管狹窄的定義為患者有吞咽困難癥狀或標(biāo)準(zhǔn)胃鏡(直徑9.6～11 mm)在胃鏡檢查中不能通過[2,8,12]。ESD剝離周長(zhǎng)超過食管環(huán)周3/4是術(shù)后食管狹窄發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一[2,8,13]。大量的回顧性研究證實(shí)：若食管剝離面積超過3/4環(huán)周，ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率高達(dá)66%至90%[14-16]；若食管剝離面積為全環(huán)周，ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率幾乎為100%[17-18]。食管黏膜的剝離長(zhǎng)度過長(zhǎng)與食管狹窄也密切相關(guān)。Katada等[8]認(rèn)為食管黏膜剝離長(zhǎng)度超過30 mm是ESD術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外，Ono等[2]和Shi等[13]研究者均認(rèn)為組織學(xué)浸潤(rùn)深度超過黏膜固有層更易形成食管狹窄。另外，Mizuta等[7]的研究表明，上段(包括食管頸段及胸上段)較下段(包括食管胸中、下段)食管癌在ESD術(shù)后更易發(fā)生狹窄，不排除是因?yàn)樯鲜车赖闹睆奖认率车赖闹睆叫?直徑越小，ESD術(shù)后狹窄形成的風(fēng)險(xiǎn)越大。另外，有研究認(rèn)為切除深度超過固有肌層，狹窄形成的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，現(xiàn)已明確ESD術(shù)后食管狹窄危險(xiǎn)因素主要包括：1)食管黏膜的剝除面積>3/4環(huán)周；2)食管黏膜剝離長(zhǎng)度超過30 mm；3)組織學(xué)浸潤(rùn)深度超過黏膜固有層；4)病變位置位于頸段和胸上段食管。食管狹窄會(huì)導(dǎo)致患者吞咽困難，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。需要有效的方式進(jìn)行干預(yù)和治療。

3 ESD術(shù)后食管狹窄預(yù)防措施

3.1 預(yù)防性藥物干預(yù)

藥物干預(yù)是預(yù)防食管ESD術(shù)后食管狹窄的有效方式，根據(jù)狹窄形成的機(jī)制，主要使用抗炎和抗纖維化形成的藥物，包括糖皮質(zhì)激素、肉毒桿菌毒素、小干擾RNA、止血粉、絲裂霉素C、n-乙酰半胱氨酸等等。其中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用最廣，其具有強(qiáng)大抗炎作用，主要通過誘導(dǎo)抗炎因子和抑制炎癥因子的合成，從而減少肉芽組織的增生以及黏膜下層的纖維化，減少纖維結(jié)締組織的形成，抑制術(shù)后狹窄的形成；并且可以降低脯氨酰羥化酶的活性,增加膠原酶活性,從而減少膠原沉積,加速分解,減少瘢痕的形成[19]。

糖皮質(zhì)激素的使用方式主要包括口服全身治療和內(nèi)鏡下局部注射兩種。有研究表明，長(zhǎng)期口服全身使用強(qiáng)的松龍可抑制食管ESD術(shù)后活動(dòng)性炎癥和纖維化[20]。Yamaguchi等[20]率先納入41例行大面積ESD的EEC患者，研究組從術(shù)后第3天開始口服強(qiáng)的松龍，具體方法為每天30 mg，逐漸減少至每天5 mg，8周后停用，對(duì)照組則不使用強(qiáng)的松龍。結(jié)果顯示，口服強(qiáng)的松龍組食管狹窄率明顯低于對(duì)照組 (5.3%vs31.8%，P<0.05);且EBD次數(shù)也明顯更低(1.7次vs15.6次，P<0.001)。之后，Kataoka等[21]研究者也報(bào)道，食管ESD術(shù)后口服強(qiáng)的松龍預(yù)防食管狹窄，30 mg起口服，每周減10 mg，3周后停止服藥。結(jié)果顯示：非全環(huán)周切除食管狹窄發(fā)生率為10%至14%，全環(huán)周切除食管狹窄發(fā)生率為27%至33%。此外，大量文獻(xiàn)也證實(shí)：口服糖皮質(zhì)激素是預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的有效治療方法[16-18, 22-23]。Yang等[24]的一項(xiàng)針對(duì)糖皮質(zhì)激素預(yù)防ESD后食管狹窄的薈萃研究顯示，按照糖皮質(zhì)激素的使用方式將符合條件的研究分為安慰劑治療組、長(zhǎng)期口服類固醇組、中期口服類固醇組、短期口服類固醇組、單劑量類固醇注射組、多劑量類固醇注射組、局部淺表類固醇組、類固醇注射聯(lián)合口服類固醇組、EBD組。結(jié)果表明，與安慰劑相比，各種類固醇干預(yù)均可降低術(shù)后食管狹窄發(fā)生率，減少EBD治療次數(shù)，且各種用藥方式在并發(fā)癥發(fā)生率上沒有顯著差異。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)果和聚類排序，長(zhǎng)期口服類固醇組可能是預(yù)防術(shù)后狹窄的較好方法，且療效滿意。此外，聯(lián)合治療并不優(yōu)于單一的治療方案。目前，糖皮質(zhì)激素用于預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的療效已被證實(shí)[25]，但仍需大量前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步明確糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)機(jī)、用法、用量、療程等等。

在系統(tǒng)性類固醇治療過程中，播散性諾卡-二聯(lián)癥等藥物不良反應(yīng)在此之前也有報(bào)告[26]。且多數(shù)副反應(yīng)與每日劑量或累積類固醇暴露有關(guān)，也就是說，類固醇誘導(dǎo)并發(fā)癥存在劑量依賴性[27]。但目前，大多數(shù)類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)還沒有明確的閾值劑量或治療時(shí)間的定義[28]。因此，在使用全身性類固醇預(yù)防性治療食管狹窄時(shí)，特別針對(duì)老年與危重癥患者，需要特別小心嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如感染，糖尿病，骨質(zhì)疏松癥等。

在大面積的食管ESD術(shù)后，通過內(nèi)鏡下黏膜缺損周圍局部注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)來預(yù)防食管狹窄是目前研究的熱點(diǎn)[19, 22, 29-32]。由于炎性過程在ESD術(shù)后立即開始，因此在ESD術(shù)后立即注射TA是比較常用的方法。Hanaoka等[30]在一項(xiàng)前瞻性研究中報(bào)道，食管ESD術(shù)后立即單次注射TA 100 mg可將ESD術(shù)后食管狹窄率降低至10%。Nagami等[32]也報(bào)道了大面積ESD術(shù)后立即單次注射TA 80 mg可將狹窄率降低至16.8%。而Takahashi等[22]的研究顯示，對(duì)比未接受TA注射，單次注射TA 40 mg的狹窄率與常規(guī)組沒有顯著差異(62.5%vs87.5%，P=0.22)，但EBD次數(shù)明顯減少(6.1次vs12.5次,P=0.04)。局部注射TA的療效已被大多數(shù)研究認(rèn)為有效，但其具體注射時(shí)間及注射劑量還未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。就類固醇注射的最佳間隔時(shí)間而言，Shibagaki等[33-34]等開展的一項(xiàng)前瞻性多中心臨床研究納入20例行次環(huán)周(>1/2環(huán)的非全環(huán))食管ESD患者，并在ESD術(shù)后1天及1周后分次行內(nèi)鏡下注射TA(80 mg/次)，結(jié)果顯示，食管嚴(yán)重狹窄的發(fā)生率為5%，且EBD的數(shù)量以及吞咽困難評(píng)分也都得到了較好的控制。Hashimoto等[19]對(duì)剝離面積>3/4環(huán)周的食管ESD患者在術(shù)后立即及術(shù)后2周注射兩次TA(50mg/次)，使其在局部保持活性作用1月余，同時(shí)口服強(qiáng)的松龍。結(jié)果表明，>3/4環(huán)研究組與對(duì)照組(僅口服強(qiáng)的松龍)相比，可明顯降低食管狹窄發(fā)生率[45.7%(16/35)vs73.9%(17/23)，P=0.031]。但在全周黏膜缺損的患者中，研究組與對(duì)照組之間的食管狹窄發(fā)生率沒有顯著差異。這些臨床益處表明藥物滲透到切除表面是有效的，但該方法存在治療重現(xiàn)性不一致的問題，原因是TA難以均勻注射至大面積而無藥物滲漏，肌注存在遲發(fā)性穿孔或壁膿腫的風(fēng)險(xiǎn)[35]。各研究對(duì)于TA注入周期和注射劑量仍存在爭(zhēng)議，未來的研究應(yīng)該嘗試優(yōu)化類固醇注射療法，以建立針對(duì)ESD后食管狹窄高?；颊叩淖罴迅深A(yù)體系。

基于臨床的可行性以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況，局部或口服類固醇治療是預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄目前最廣泛使用的方法。但類固醇的使用仍未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，日本一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究(JCOG 1217)正在比較這兩種類固醇治療方式的優(yōu)劣。值得注意的是，大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍然缺乏，一些研究嘗試了不同方法和劑量的類固醇應(yīng)用，但結(jié)果不一致，且樣本量也有限。因此，針對(duì)類固醇的最佳使用方法、使用劑量、頻率以及副反應(yīng)的防治仍有待進(jìn)一步大樣本量的前瞻性研究繼續(xù)探索。

3.2 預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(preemptive endoscopic balloon dilation,PEBD)

若狹窄已經(jīng)形成，反復(fù)的內(nèi)鏡下擴(kuò)張會(huì)將食管的穿孔率增加至9%[36]，因此有研究者選擇在狹窄形成前預(yù)防性使用EBD，從而預(yù)防食管狹窄的發(fā)生。目前，關(guān)于PEBD的療效，各研究者的觀點(diǎn)有所不同。有報(bào)道稱PEBD是預(yù)防食管狹窄形成的有效途徑,可將>3/4環(huán)食管ESD術(shù)后狹窄的發(fā)生率從92%降低至59%[20,37]。Ezoe等[38]首次對(duì)PEBD療效進(jìn)行報(bào)道，研究納入41例ESD剝離面積>3/4環(huán)周的患者，其中29例在ESD術(shù)后1周內(nèi)行PEBD，反復(fù)進(jìn)行直至黏膜缺損完全愈合，余12例未行PEBD的患者作為歷史對(duì)照。結(jié)果顯示：PEBD可降低食管狹窄率(59%vs92%,P=0.04),并且縮短擴(kuò)張治療時(shí)間(29天vs78天，P=0.04)。Yamaguchi等[20]研究者將PEBD與口服激素療效進(jìn)行對(duì)比，A組患者在ESD術(shù)后第3天開始進(jìn)行PEBD(每周進(jìn)行2次，共8周)，B組口服強(qiáng)的松龍(開始30 mg每天，在ESD術(shù)后的第3天逐漸減少，8周后停止)。8周停用后兩組患者在出現(xiàn)吞咽困難時(shí)均按需進(jìn)行額外的EBD。結(jié)果顯示：B組狹窄率低于A組，且A組中>3/4環(huán)的患者平均需行15.6次EBD，全環(huán)ESD需行32.7次EBD。該研究認(rèn)為，與PEBD相比，口服激素能更好地降低食管狹窄率。

雖然PEBD可減少擴(kuò)張次數(shù)，但在大多數(shù)情況下，其不會(huì)阻止狹窄形成，特別是在全環(huán)ESD的患者中。因此，僅EBD的預(yù)防作用在大多數(shù)情況下是不夠的，并且多次進(jìn)行EBD治療會(huì)產(chǎn)生巨大的成本和不良事件的累積風(fēng)險(xiǎn)，因此需要尋找更積極有效的方法。

Li等[39]研究者提出了一種新的自助充氣球囊，用于預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄。該自助充氣球囊主要由兩部分組成:類似胃管的引流管和帶充氣管的氣球。帶充氣管的氣球可用于自助擴(kuò)張。引流管可觀察到管內(nèi)1～5 cm的連續(xù)編號(hào)間隔，有助于球囊位置偏移的細(xì)微調(diào)整。8名接受食管全環(huán)周ESD的患者納入本研究。球囊由患者自己在家使用，每天擴(kuò)張4～5次，每次持續(xù)約15～20分鐘，待缺損基本愈合后取出。使用后僅有1例(12.5%)患者發(fā)生狹窄。球囊自我預(yù)防擴(kuò)張的作用在一定程度上類似于食管支架；可避免傳統(tǒng)EBD中可能發(fā)生的延遲性出血和穿孔。患者可以在引流管上清楚地看到刻度，當(dāng)球囊具體位置發(fā)生偏移時(shí)，患者可自行調(diào)整。副反應(yīng)方面，患者的飲食在放置球囊時(shí)沒有受到明顯影響。其最常見的不良反應(yīng)是鼻及口咽部的疼痛，可通過適當(dāng)調(diào)整引流管的位置緩解疼痛。局部類固醇注射或口服類固醇與自助充氣球囊聯(lián)合預(yù)防食管ESD后狹窄或頑固性狹窄的可行性、安全性和有效性需要進(jìn)行更深入的探索。

3.3 預(yù)防性食管支架置入

自擴(kuò)張內(nèi)鏡下金屬支架(self-expanding endoscopic metal stents，SEMS)置入常作為預(yù)防和治療良性和惡性食管狹窄的方法[40]。SEMS已被臨床較廣泛用于預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，但支架移位等問題仍有待更好的方式進(jìn)行解決[41]。Ye等[42]應(yīng)用內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)聯(lián)合SEMS置入對(duì)23例食管全環(huán)ESD的患者進(jìn)行干預(yù)?；颊卟≡钇骄v向長(zhǎng)度為65 mm。結(jié)果顯示術(shù)后狹窄發(fā)生率為17.4% (4/23)。值得一提的是，發(fā)生狹窄的4個(gè)患者中有3個(gè)發(fā)生了支架移位。Wen等[41]對(duì)22例行超過3/4環(huán)周ESD的患者進(jìn)行研究，將患者隨機(jī)分組： ESD術(shù)后放置SEMS (A組,n=11)或未安置支架 (B組,n=11)。A組于術(shù)后8周取出食管支架。結(jié)果A組食管狹窄發(fā)生率及擴(kuò)張次數(shù)均明顯低于B組(18.2%vs72.7%，P=0.05；0.45次vs3.9次,P=0.05)。另外，A組兩例發(fā)生狹窄的患者也出現(xiàn)支架移位。支架置入后發(fā)生狹窄的患者大多都伴有食管支架的移位。鑒于此，可考慮使用金屬夾、錨定、縫合固定支架以防止移位以減少食管狹窄的發(fā)生。另外，若沒有發(fā)生支架移位，也可產(chǎn)生組織生長(zhǎng)次生梗阻，近端和遠(yuǎn)端生長(zhǎng)的肉芽組織可能導(dǎo)致另一組狹窄，使支架移除困難。此外，支架的最佳取出時(shí)間也是具有爭(zhēng)議的問題，一些研究者放置2～3周，一些則放置8周，具體仍有待進(jìn)一步研究。

近年來，可生物降解的食管支架也被開發(fā)出來并用于治療難治性食管良性狹窄[43]。Saito等[44]對(duì)2例ESD黏膜缺損均超過7/8環(huán)周的EEC患者使用了生物可降解聚左旋乳酸食管支架。接受支架治療6個(gè)月后，2例患者均未出現(xiàn)食管狹窄。然而，目前的證據(jù)還不足以確定預(yù)防性食管可生物降解支架的相對(duì)有效性或安全性。并且由于質(zhì)量問題、多二惡英、肉眼炎癥、降解顆粒和食物梗阻、高塑組織反應(yīng)等一系列問題，仍需進(jìn)一步探索其臨床使用的可行性。

3.4 生物材料工程學(xué)方法

3.4.1 聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA) PGA是一種經(jīng)美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的生物可降解的縫合線加強(qiáng)劑，它已與纖維蛋白膠一起用于覆蓋人類傷口，促進(jìn)傷口的愈合。有研究認(rèn)為PGA片與纖維蛋白膠聯(lián)合應(yīng)用具有預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的潛力[45]。Chai等[46]將70例接受ESD的EEC患者按1∶1的比例隨機(jī)分為兩組，A組置入有PGA涂層的支架;B組僅放置支架。結(jié)果顯示：PGA聯(lián)合支架組食管狹窄發(fā)生率為20.5%，明顯低于支架組46.9%(P=0.024)；并且EBD次數(shù)也少于支架組(4次vs6次，P=0.007)。與單純放置支架相比，PGA加支架在預(yù)防EEC患者ESD術(shù)后食管狹窄方面更有效。Sakaguchi等[47]研究者將PGA薄片展開，將PGA片用活檢鉗夾住，包裹在內(nèi)窺鏡上，然后將纖維蛋白膠沿上述薄片的整個(gè)長(zhǎng)度注入11名均接受了ESD剝離面積>3/4食管環(huán)周患者的術(shù)后創(chuàng)面(其中2例為全環(huán))。結(jié)果顯示：ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為18.2%。此外，也有研究探索TA注射與PGA屏蔽法的協(xié)同效應(yīng)。

3.4.2 羧甲基纖維素片(carboxymethyl cellulose,CMC) CMC是由透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素組成的一種生物可吸收膜。根據(jù)以往的報(bào)道，它可以同一些預(yù)防食管狹窄的藥物一起使用，最小化疤痕攣縮，促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)[48]。另有研究描述了使用CMC片的組織固定化方法預(yù)防食管狹窄[49]。盡管推測(cè)PGA和CMC薄片可以保護(hù)ESD位點(diǎn)不受體菌群的刺激，從而降低炎癥反應(yīng)，減少隨后的愈合的纖維化，但其作用的具體細(xì)胞機(jī)制仍不清楚。并且，這種方法也只在小規(guī)模研究中進(jìn)行了測(cè)試，仍需要進(jìn)一步評(píng)估臨床使用的可行性。

3.4.3 人體組織工程學(xué)方法 人體組織工程學(xué)方法理論基礎(chǔ)為：移植自體基質(zhì)細(xì)胞、黏膜或上皮等組織材料促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，促進(jìn)黏膜愈合。該方法也越來越多地被應(yīng)用于食管ESD術(shù)后狹窄的防治，但具體效果仍有待進(jìn)一步證實(shí)[50-52]。

Ohki等[53]收集了9例EEC患者的口腔黏膜細(xì)胞樣本(食管和口腔兩者黏膜都為鱗狀上皮)，制備細(xì)胞膜片后通過內(nèi)鏡直接移植于ESD術(shù)后患者創(chuàng)面處。移植的細(xì)胞片能成功地附著在食管肌層并存活，9例患者均未發(fā)生吞咽困難和食管狹窄。這種組織工程學(xué)方法較新穎，且口腔黏膜細(xì)胞獲取方法較微創(chuàng)，并發(fā)癥較少。但由于它需要從小鼠中提取3T3細(xì)胞來培養(yǎng)細(xì)胞片等問題，制造細(xì)胞薄片的技術(shù)難度較大，且價(jià)格相對(duì)較昂貴，因此其在臨床上的應(yīng)用仍具有一定挑戰(zhàn)性。

Liao等[54]評(píng)估了內(nèi)鏡下自體食管黏膜移植預(yù)防食管全環(huán)ESD術(shù)后狹窄形成的有效性和安全性，其對(duì)9例接受了全環(huán)周ESD治療的EEC患者，采用止血夾將自體食管黏膜補(bǔ)片貼于潰瘍表面，再用金屬網(wǎng)覆蓋支架固定，于手術(shù)7天后取出支架。結(jié)果顯示：移植黏膜存活率為96.5%，并在平均7.1天內(nèi)發(fā)生上皮化，術(shù)后平均24.7天出現(xiàn)狹窄，EBD平均次數(shù)為2.7次。盡管自體食管黏膜移植不能減少狹窄的發(fā)生率，但使用該方法后所需EBD的次數(shù)為平均值的一半。該研究者認(rèn)為自體食管黏膜移植是解除食管狹窄的安全方法，與Ohki等的方法相比，這種方法易于實(shí)施，并且可不需要細(xì)胞培養(yǎng)。然而，Zhai等[51]認(rèn)為該方法只是減少了擴(kuò)張治療的頻率，該過程還有需進(jìn)一步改進(jìn)的地方。Liu等[52]認(rèn)為自體食管黏膜移植預(yù)防ESD術(shù)后的食管狹窄很有希望，但下結(jié)論仍為時(shí)尚早。與覆蓋身體表面的皮膚不同，食道是一個(gè)腔內(nèi)器官，暴露于唾液、胃液和食物中，并表現(xiàn)出不斷的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)。這些情況在設(shè)計(jì)自體細(xì)胞黏膜移植治療方法時(shí)造成了技術(shù)上的困難。未來的研究應(yīng)該包括內(nèi)鏡活檢和組織學(xué)分析，以確定食管缺損是否用正常的層狀鱗狀上皮修復(fù)。另外，解放軍總醫(yī)院令狐恩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)[55-56]首創(chuàng)并對(duì)5例患者成功實(shí)施了內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)聯(lián)合大腿自體皮片移植術(shù)，平均移植皮片成活率為86.0%。4例患者術(shù)后平均隨訪9.5個(gè)月，均未發(fā)生食管狹窄。結(jié)果顯示內(nèi)鏡經(jīng)黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)聯(lián)合大腿自體皮片移植術(shù)可有效降低食管狹窄的發(fā)生率。

除了單一方法防治食管狹窄外，也有多種方式聯(lián)合治療應(yīng)用于食管ESD術(shù)后狹窄。Li等[57]對(duì)9例大面積(>3/4環(huán))食管ESD術(shù)后患者術(shù)后立即使用TA浸透PGA片加全覆蓋金屬支架(triamcinolone-soaked polyglycolic acid sheet plus fully covered metal stent,TS-PGA+FCMS)預(yù)防狹窄,于4～6周后移除支架。結(jié)果顯示：使用TS-PGA+FCMS方法是安全的，可以減少食管ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率和狹窄后EBD的次數(shù)。

4 各預(yù)防方式現(xiàn)狀和展望

食管大面積ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防有多種方案，雖然證據(jù)水平仍不充分，但口服或內(nèi)鏡下注射糖皮質(zhì)激素、預(yù)防性內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)和支架置入術(shù)目前應(yīng)用較成熟，其他手段臨床實(shí)踐中尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。糖皮質(zhì)激素這一防治方法仍需通過大型前瞻性臨床對(duì)照研究以確定合適的用法和用量，以保證療效同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前關(guān)于PEBD的療效，各研究者的觀點(diǎn)有所不同。組織防護(hù)法及組織工程學(xué)等方法的臨床可行性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。剝離長(zhǎng)度和肌層損傷是食管ESD術(shù)后難治性狹窄發(fā)生的重要因素。對(duì)于此類危險(xiǎn)因素較大的患者，需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)單一預(yù)防方式，或多種方式聯(lián)合預(yù)防的有效性和安全性。

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