腎移植后并發(fā)急性出血壞死性胰腺炎1例報告及文獻復(fù)習(xí)

張 飛 廖貴益

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 合肥 230000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見急腹癥，但在腎移植術(shù)后是一種少見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是急性重癥胰腺炎，由Starzl等［1］在1964年首次報道。腎移植術(shù)后AP的發(fā)生率為2%～7%，死亡率往往高達(dá)10%～50%［2］，與非移植患者相比，在免疫抑制劑存在的情況下，其臨床表現(xiàn)往往不典型。雖然從報道第1例腎移植后AP至今已有50多年，但回顧性文獻報道較少，更缺少系統(tǒng)性診療相關(guān)經(jīng)驗。本文報告了1例腎移植術(shù)后并發(fā)急性出血壞死性胰腺炎并死亡的病例，結(jié)合文獻對該病例臨床資料進行回顧性分析，分析其誘發(fā)因素，總結(jié)經(jīng)驗，以期提高臨床治療效果。

病例資料患者女性，44歲，20年前孕檢時發(fā)現(xiàn)蛋白尿（+），腎臟穿刺病理提示慢性腎小球腎炎，后血肌酐進行性升高，肌酐達(dá)500μmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予護腎治療，無好轉(zhuǎn)。2015年2月于外院開始規(guī)律透析，血液透析1年，后續(xù)腹膜透析4年。2020年1月患者配型成功，排除手術(shù)禁忌后，為進行同種異體腎移植術(shù)收住入院。入院查體：血壓130/80 mmHg，神志清楚，發(fā)育正常，貧血貌，心肺聽診無殊，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，肝腎無叩擊痛，四肢輕度水腫，肌力及肌張力正常。術(shù)前實驗室檢查：白細(xì)胞7.52×109/L，中性粒細(xì)胞70.8%，紅細(xì)胞2.89×1012/L，血紅蛋白89 g/L，血小板7.52×1012/L。肝功能：總膽紅素8.2μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，白蛋白45.3 g/L，球蛋白29.9 g/L。血脂：甘油三酯1.2 mmol/L，總膽固醇4.8 mmol/L。腎功能：尿素14.3 mmol/L，肌酐907.3μmol/L，尿 酸407μmol/L；電 解 質(zhì) ：鉀3.18 mmol/L，鈉143.3 mmol/L，氯95.5 mmol/L，鈣2.60 mmol/L；抗巨細(xì)胞病毒CMV-IgM（-），IgG（+）；EB病毒VCA-IgA（-）。肝膽胰脾未見明顯異常，甲狀旁腺B超示雙側(cè)稍低回聲結(jié)節(jié)。追問病史，高血壓病史20余年，服用硝苯地平緩釋片血壓控制良好，否認(rèn)吸煙、飲酒史，5年前行左前臂動靜脈造瘺術(shù)，4年前于右下腹行腹膜透析管置入術(shù)，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)肝炎結(jié)核病史。

患者于2020年1月行公民逝世捐獻供腎腎移植術(shù)。術(shù)中、術(shù)后第1天、第2天靜脈輸注甲潑尼龍500 mg，術(shù)后他克莫司、嗎替麥考酚酯膠囊、糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫維持方案。術(shù)后第3天他克莫司谷濃度5.3 ng/mL，第8天他克莫司谷濃度大于30 ng/mL。術(shù)后10天持續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦預(yù)防細(xì)菌感染，醋酸卡泊芬凈使用3天后續(xù)用伏立康唑7天預(yù)防真菌感染。術(shù)后第3天供腎灌洗液培養(yǎng)報告耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌，加用替加環(huán)素100 mg q12 h靜脈滴注持續(xù)使用8天。術(shù)后尿液、引流液及血液培養(yǎng)無陽性發(fā)現(xiàn)。

術(shù)后尿量及肌酐恢復(fù)良好（圖1），術(shù)后第4天患者出現(xiàn)持續(xù)性腹脹隱痛、腹軟、壓痛和反跳痛（-），急診行上腹部CT檢查未提示異常，予對癥治療，觀察幾日腹痛腹脹仍存在，但無顯著性加重。術(shù)后第8天查移植腎彩超提示移植腎動脈流速稍低，余未見明顯異常。術(shù)后第9天再次急診行上腹部B超檢查仍未提示異常，急查血淀粉酶157 U/L，血脂肪酶665 U/L，考慮為AP，給予保守治療。術(shù)后第10天訴腹痛腹脹較前加重，腹腔活動性出血，輸血、輸液難以有效維持血壓，行急診剖腹探查術(shù)，術(shù)中探查明確為胰腺大部分缺血壞死、廣泛出血（圖2），清除大部分壞死組織，多處置引流管，探查移植腎血供良好，動靜脈吻合口未見出血。術(shù)后腹腔引流管活動性引流出血性液體，次日因失血性休克死亡。術(shù)中部分組織送細(xì)菌培養(yǎng)無陽性發(fā)現(xiàn)，病理檢查提示胰腺結(jié)構(gòu)消失、胰腺組織廣泛出血壞死伴炎性滲出（圖3）。

圖1 移植術(shù)后肌酐及尿量Fig 1 Creatinine and urine output after transplantation

圖2 AP患者術(shù)中胰腺Fig 2 Intraoperative pancreasin an APpatient

討論腎移植術(shù)后血淀粉酶和血脂肪酶升高者比較常見，如果不積極進行藥物治療、盡早去除主要誘因并密切監(jiān)測腹部癥狀，部分病例可進展為AP，甚至進展為急性出血壞死性胰腺炎。Kroner等［3］對美國慢性腎臟病5期和腎移植受者AP病因分析中發(fā)現(xiàn)，病毒性和藥物性胰腺炎在移植受者中更為常見。腎移植術(shù)后病例往往接受多種藥物治療，藥物因素成為腎移植后AP的一個主要因素，藥物性AP的總發(fā)生率為0.1%～2%［4］?？梢哉T發(fā)AP的藥物類別包括抗生素、免疫抑制劑、利尿劑等［5］。

圖3 AP患者胰腺病理（HE×200）Fig 3 Pathology of the pancreas in APpatients（HE×200）

替加環(huán)素是腎移植后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌治療的常用藥物，這種新的抗生素是從四環(huán)素開發(fā)的，因此推測替加環(huán)素可能通過與四環(huán)素類相似的機制引起AP，雖然四環(huán)素誘導(dǎo)胰腺炎的確切機制仍不清楚，但至少有3種不同的機制假設(shè)，最常見的3種假說是高膽道濃度、高甘油三酯血癥和有毒代謝物的形成［6-8］。周峰等［9］對Pubmed和EMbase等數(shù)據(jù)庫建庫至2018年4月期間國內(nèi)外替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎文獻進行了分析，有13例替加環(huán)素誘導(dǎo)AP的報道，其中有2例在第一次發(fā)生胰腺炎轉(zhuǎn)歸后再次使用替加環(huán)素，再次發(fā)生了胰腺炎［10-11］。Fang等［12］對22例替加環(huán)素相關(guān)AP的分析顯示，替加環(huán)素誘發(fā)AP的平均時間為6.5天，該病例出現(xiàn)AP時間與國內(nèi)外替加環(huán)素誘導(dǎo)AP有關(guān)報道時間一致。有報道［13-14］發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素誘發(fā)AP與每日劑量有關(guān)，該患者使用替加環(huán)素共計7天，日劑量為200 mg，使用劑量較大，可能是導(dǎo)致患者發(fā)生AP的誘因之一。

常用免疫抑制劑甲潑尼龍、他克莫司、環(huán)孢素、霉酚酸和抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白已被報道能誘發(fā)AP［15-17］。然而，在常用的免疫抑制藥物中，只有硫唑嘌呤被證實是導(dǎo)致胰腺炎［18］的最常見原因。術(shù)中、術(shù)后第1、2天使用大劑量甲潑尼龍是絕大多數(shù)移植中心的免疫誘導(dǎo)方案，甲潑尼龍可引起胰管上皮細(xì)胞增生、腺泡擴張、纖維變性、間質(zhì)性炎癥、脂肪壞死［19］，進而誘發(fā)AP。由他克莫司引起的胰腺炎也偶有報道，本例患者術(shù)后第8天他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，過高的他克莫司濃度可能為AP誘因之一。Liu等［20］報道1例他克莫司誘發(fā)AP的案例，患者兩次使用他克莫司均引發(fā)AP，第一次發(fā)生AP時他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，另兩例發(fā)生AP時他克莫司谷濃度同樣>30.0 ng/mL［21-22］。在動物實驗中，他克莫司毒性劑量下可致胰腺腺泡變形等損害［23-24］進而誘發(fā)AP。腎移植術(shù)后加用他克莫司或加用其他對他克莫司血藥濃度有顯著影響的藥物（比如伏立康唑等）后，應(yīng)至少每3天檢測他克莫司谷濃度，直至調(diào)整到穩(wěn)定的目標(biāo)濃度，盡可能減少高他克莫司血藥濃度持續(xù)時間。

由于免疫抑制劑的使用，腎移植術(shù)后感染的發(fā)生率有所增加，常見的包括細(xì)菌感染和病毒感染。感染是腎移植后AP的另一誘發(fā)因素。劉東等［25］報告217例腎移植病例中有5例發(fā)生AP，這5例都伴有活動性巨細(xì)胞病毒感染。巨細(xì)胞病毒感染胰腺腺泡細(xì)胞能導(dǎo)致一系列酶原激活而發(fā)生“自我消化”，同時能導(dǎo)致機體多種細(xì)胞因子釋放促進“自我消化”，進而誘發(fā)AP。

腎移植后高鈣血癥、高甘油三酯血癥、甲狀旁腺功能亢進等均可能是誘發(fā)AP的因素［26］。總之，腎移植后多種因素均可誘發(fā)AP的發(fā)生，且早期癥狀和體征不明顯。本例患者術(shù)后腹部間斷隱痛，行腹部CT及B超影像學(xué)檢查并未提示異常，這可能與AP早期影像學(xué)表現(xiàn)不明顯有關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果并未考慮到AP。腎移植患者較非移植人群在發(fā)生AP上具有更多的危險因素，因此，從本案例我們可以得出腎移植術(shù)后患者出現(xiàn)腹痛、嘔吐等癥狀時要及時考慮到AP，避免使用影像學(xué)檢查作為唯一輔助檢查手段，同時要結(jié)合血淀粉酶和血脂肪酶實驗室指標(biāo)，一旦出現(xiàn)升高，要分析可能原因并盡可能去除相關(guān)誘導(dǎo)因素，同時給予奧曲肽等治療，并密切監(jiān)測腹部癥狀，避免進展為重癥AP。

作者貢獻聲明張飛 資料收集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。廖貴益 論文指導(dǎo)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。