碘-125粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入治療惡性梗阻性黃疸的長期療效及預(yù)后因素分析

莊志泉 馬婧嶔△ 羅劍鈞 劉清欣 劉凌曉 張 雯 張子寒 顏志平

（1上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032；2復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032）

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）通常由晚期腹腔惡性腫瘤侵犯膽道或壓迫膽道所致，僅有20%的患者適合進行根治性手術(shù)［1］。對于不可手術(shù)切除的MOJ患者，膽道內(nèi)支架植入可以恢復(fù)膽汁引流，改善患者生活質(zhì)量，是一種比較有效的姑息性治療方式［2-6］。然而，膽道支架通暢期僅為2～9個月，同時金屬支架的通暢期要遠長于塑料支架［6-7］。支架閉塞的主要原因為腹腔腫瘤進展［4-5，8-9］。

近年來，碘-125（125I）近程放療已廣泛應(yīng)用于各種晚期惡性腫瘤的治療中，包括惡性黑色素瘤、前列腺癌、食管癌及乳腺癌等，也有文獻報道［10-12］125I放射性粒子近程放療用于治療惡性膽道梗阻，據(jù)文獻報道［13-14］125I放射性粒子聯(lián)合支架植入或可延長患者生存期及支架通暢期，值得進一步研究。但這些研究納入的125I放射性粒子聯(lián)合支架植入病例較少，隨訪時間較短。我們此前的研究［15-18］表明125I粒子條聯(lián)合金屬支架植入治療原發(fā)性肝癌是安全且有效的。近期，我們對局部晚期、無轉(zhuǎn)移、不可手術(shù)切除的胰腺導管腺癌合并梗阻性黃疸的患者進行125I粒子條聯(lián)合金屬支架植入治療，結(jié)果顯示：所有18例患者術(shù)后1周內(nèi)均成功恢復(fù)膽汁引流；僅1例患者（1/18）術(shù)后約18個月發(fā)生支架功能障礙，支架通暢率明顯高于其他文獻［19］報道的通暢率?；A(chǔ)研究［9，20-22］表明，125I粒子條植入后15天可導致膽管上皮細胞壞死、脫落，炎性細胞浸潤，但植入后60天內(nèi)受損的膽管上皮幾乎完全修復(fù)?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，我們認為125I粒子條植入可延緩?fù)砥趷盒阅[瘤的生長，繼而延長支架通暢期。在本研究中，我們回顧性分析了120名接受腔內(nèi)125I近程放療聯(lián)合金屬支架植入治療的MOJ患者的長期療效及預(yù)后因素。

資料和方法

病例來源2009年1月至2014年12月，復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院接受腔內(nèi)植入125I粒子條聯(lián)合金屬支架治療MOJ患者126例。納入標準：（1）影像學檢查提示肝內(nèi)和（或）肝外膽管擴張等膽道梗阻征象；（2）梗阻原因經(jīng)病理學證實或結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查綜合診斷為惡性腫瘤直接浸潤或壓迫膽道；（3）血清總膽紅素水平>51.3μmol/L；（4）皮膚、鞏膜、黏膜、體液黃染。排除標準：（1）影像提示肝內(nèi)膽管及膽總管擴張但血清總膽紅素水平正常（1例）；（2）入院前已接受過惡性梗阻性黃疸相關(guān)治療（4例）；（3）數(shù)據(jù)缺失（1例）。排除6名患者，共計120例患者納入研究。所有患者均知情同意并簽署書面知情同意書。本研究獲得復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會的批準（B2021-94R）。

手術(shù)過程術(shù)前影像學檢查（CT或MRCP）明確膽管擴張程度及梗阻部位。術(shù)前及術(shù)后監(jiān)測血清生化及血液學指標。對于有大量腹水的患者，術(shù)前進行穿刺抽液。支架植入術(shù)前，先行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），引流膽汁至黃疸癥狀消失或血清總膽紅素降至100μg/mL以下后再行治療［21］。對梗阻部位位于肝門部患者，必要時可進行雙側(cè)引流。本研究使用自膨脹式鎳鈦合金支架（直徑8或10 mm，長度60～120 mm，LuminexxⅢ，美國巴德公司）及6711型125I粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司）。為使125I粒子契合管腔形狀，我們用4F導管封裝125I粒子構(gòu)建125I粒子條（圖1）。通過術(shù)前影像學檢查及經(jīng)皮肝穿刺膽道造影檢查明確梗阻段膽道的長度（L）。根據(jù)膽道梗阻段的長度（L）選擇支架的尺寸及125I粒子的數(shù)量（N）。計算125I粒子數(shù)的公式為N＝L/4.5+4［16］。使用兩根平行的硬導絲將5F長鞘及支架分別引入膽管。支架成功植入后，通過預(yù)置的5F長鞘植入125I粒子條。術(shù)中于支架的近端放置外引流管引流，并于24 h后夾閉引流管。術(shù)后2周，如果支架保持通暢，則拔除引流管；如果血清總膽紅素升高或出現(xiàn)膽管炎征象，則保留引流管。同時采取其他必要的臨床處理措施。所有患者術(shù)后均接受PET/CT檢查以明確125I粒子條的位置及放射范圍。

圖1 125I放射性粒子（黑色箭頭所示）連續(xù)封裝入4F導管組成125I粒子條Fig 1 125I radioactive particles（shown by the black arrow）are continuously encapsulated into a 4F catheter to form a 125I seed strand

并發(fā)癥根據(jù)美國介入放射學會（Society of Interventional Radiology）制定的標準，術(shù)后并發(fā)癥可分為嚴重并發(fā)癥及輕微并發(fā)癥［23］。嚴重并發(fā)癥包括敗血癥、膽道或腸道出血、膿腫、胸腔或腹膜腔積液、急性腎功能衰竭，需要及時治療。輕微并發(fā)癥包括低熱、腹痛、惡心、嘔吐、自限性出血等。

隨訪每3個月隨訪一次直至患者死亡或到達臨床研究終點（2016/12/31）。術(shù)后第30、60、90及180天分別進行實驗室檢查。對于復(fù)發(fā)性黃疸或總膽紅素水平增高的患者，行腹部增強CT或經(jīng)皮肝穿刺膽道造影以排除支架阻塞?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為支架植入時至患者死亡時或研究結(jié)束時。支架通暢期為支架植入時至支架阻塞時或研究結(jié)束時。

統(tǒng)計學方法應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量以±s描述，組間變化采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗進行比較，分類變量以n（%）描述。采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗計算累積OS及累積支架通暢率。單變量Logrank檢驗用于評估潛在的OS及支架通暢期的預(yù)后因素。單因素分析中具有統(tǒng)計意義的變量隨即使用Cox回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況根據(jù)納入及排除標準，本研究納入了120例患者（76名男性及44名女性），平均年齡63.8（35～88）歲。48例患者通過病理檢查確定病因，其余患者通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查綜合評估病因?；颊叩呐R床情況如表1所示。

根據(jù)Bismuth分型［1］，病例主要為肝門部膽管梗阻（45例）及膽總管梗阻且未累及肝門及十二指腸乳頭部（45例）。

表1 120例接受碘-125粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入治療的MOJ患者的基線資料Tab 1 Baseline characteristics of 120 casesof MOJ treated with intraluminal placement of Iodine-125 seed strands and biliary metal stents （n）

手術(shù)及治療111例患者接受單側(cè)引流，以右側(cè)引流為主（69例）。僅9例患者接受了雙側(cè)引流（BismuthⅡ型：n＝2；BismuthⅢ型：n＝3；BismuthⅣ型：n＝4；）。病例主要行外引流（100例）。

術(shù)前總膽紅素、結(jié)合膽紅素的平均值分別為（217.4±126.8）μmol/L及（180.8±107.8）μmol/L。術(shù)后總膽紅素、結(jié)合膽紅素的平均值分別降至（32.4±56.1）μmol/L及（25.4±49.7）μmol/L。術(shù)后總膽紅素水平及結(jié)合膽紅素水平均顯著降低（P<0.001）。所有患者均成功植入膽道支架及125I粒子條。120例患者共植入126個支架，其中6例BismuthⅣ型梗阻患者各植入了2個支架。112例患者植入直徑8 mm的支架，余8例患者的支架直徑為10 mm。膽管梗阻段的平均長度為（46±14）mm。植入的125I放射性粒子的平均數(shù)目為14.2±3.7（6～40）。PTCD與支架聯(lián)合125I放射性粒子條植入術(shù)之間的平均間隔為（38.8±5.6）天（0～95天）。支架及125I粒子條植入后，有58名患者接受了進一步治療，包括放療及化療。

并發(fā)癥術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為17.5%（21/120）。嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為8.3%（10/120）。5例患者（4.2%）術(shù)后1個月（9～23天）發(fā)生肝膿腫，其中1例（0.8%）患者術(shù)后6個月復(fù)發(fā)肝膿腫，并接受膿腫引流治療。2例患者（1.7%）發(fā)生嚴重的敗血癥，經(jīng)抗感染治療后緩解。有1例（0.8%）術(shù)后14天發(fā)生急性腎功能衰竭，后行透析治療，術(shù)后31天死亡。1例（0.8%）發(fā)生右側(cè)胸腔膿腫，經(jīng)引流及抗感染治療后緩解。1例（0.8%）死于肝功能衰竭。輕度并發(fā)癥的發(fā)生率為9.2%（11/120）。術(shù)后不久，有5例（4.2%）發(fā)生輕度或中度感染。6例（5.0%）發(fā)生引流管移位，1例（0.8%）發(fā)生自限性膽道出血。所有患者均未發(fā)現(xiàn)支架移位及斷裂。

預(yù)后情況在本研究中，中位隨訪時間為373.5（8～1527）天。中位OS為370.0天（95%CI：319.6～420.4）。3、6、12及24個月的累積生存率分別為95%、78%、53%及19%（圖2A）。術(shù)后60天的死亡率是4.2%（5/120）。

圖2 120例惡性膽道梗阻患者125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)后總生存期及支架通暢期Fig 2 Theoverall survival and stent patency of 120 cases of malignant obstructivejaundice treated by implantation of 125I seed strand and biliary metal stent

單因素生存分析顯示，按性別、病因、膽道梗阻部位、引流方式、PTCD術(shù)與支架及125I放射性粒子條植入術(shù)之間的間隔時間、支架大小及術(shù)后并發(fā)癥進行分層時，患者的OS無顯著差異（表2）。接受及不接受術(shù)后進一步治療的兩組患者的中位OS分別為441.0天（95%CI：363.9～518.1）及266.0天（161.8～370.2）天，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.002）（表2、圖2B）。

多因素Cox分析表明接受進一步治療（P<0.001）是獨立的生存預(yù)后因素（表2）。

支架中位通暢期為322.0天（95%CI：237.0～407.0），3、6、12及24個 月 的 累 積 通 暢 率 分 別 為91%、73%、46%及16%（圖2C）。20例（16.7%）患者術(shù)后膽道梗阻復(fù)發(fā)，術(shù)后膽道梗阻復(fù)發(fā)的中位時間為205（113.0～297.0）天。5例（4.2%）患者接受了狹窄部球囊擴張治療，其中4例（3.3%）患者接受了二次支架植入；其余15例（12.5%）接受了PTCD治療。

其他分層患者之間的支架通暢期差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

表2 125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)后OS的潛在危險因素Tab 2 Potential risk factors of OSafter placement of 125I seed strand and biliary metal stent

表3 125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)后支架通暢期的潛在危險因素Tab 3 Potential risk factors of stent patency after placement of 125I seed strand and biliary metal stent

討 論

對于不可切除的惡性膽道梗阻，支架植入術(shù)可作為姑息性治療以緩解膽管炎、疼痛及黃疸［24］。然而，支架再狹窄是支架植入術(shù)后的主要問題，影響患者的生存獲益［24］。近年來有研究證實：相比單獨支架植入，裝載125I放射性粒子的膽道支架可以延長MOJ患者生存期［9，25-26］。在本研究中，我們用自膨脹式金屬支架聯(lián)合125I粒子條治療不可切除的MOJ患者，結(jié)果顯示，沒有患者出現(xiàn)125I粒子條及支架植入失敗的情況，這表明該手術(shù)是安全且易于實施的。

本研究的隨訪數(shù)據(jù)顯示，中位OS為370天，3、6、12及24個月時的累積生存率分別為95%、78%、53%及19%。我們的結(jié)果未納入術(shù)后30天死亡率，但術(shù)后90天死亡率僅為5%。一些大樣本研究（>100名研究對象）顯示，接受膽道支架植入術(shù)的MOJ患者，中位OS約為140天，術(shù)后30天死亡率為9%～12%，而這些研究顯示中位支架通暢期為210～294天［24，27-28］。相比于這些研究結(jié)果，本研究中的總生存期及支架通暢期均較長，這進一步證實，腔內(nèi)近程放療或可顯著改善單獨膽道支架植入治療MOJ患者的臨床效果。我們推測原因是腔內(nèi)近程放療可以有效抑制腫瘤進展，延長患者生存期及支架通暢期。

高劑量率銥-192（HDR-192Ir）也可用于腔內(nèi)近程放療MOJ［29-30］。我們的既往研究發(fā)現(xiàn)，與單獨接受膽道支架治療相比，HDR-192Ir聯(lián)合膽道內(nèi)支架植入可以延長MOJ患者的支架通暢期，但不能延長其生存期［29］。近年來，125I近程放療已應(yīng)用于MOJ的臨床治療。植入膽道的125I放射性粒子可以持續(xù)向周圍腫瘤組織發(fā)射低劑量的X射線及γ射線抑制腫瘤進展［9，31］。我們目前及既往研究結(jié)果表明，應(yīng)用低劑量125I放射性粒子聯(lián)合膽道內(nèi)支架相比HDR-192Ir可以獲得更長的生存期及支架通暢期［29］。此外，Zhu等［24］也報道了腔內(nèi)125I粒子條聯(lián)合膽道支架植入治療MOJ，但我們研究所獲的生存期更長，且我們在植入支架前先行PTCD引流膽汁，而他們未行此操作。PTCD可以改善患者黃疸情況及術(shù)前一般狀況，這可能與125I粒子條聯(lián)合膽道支架植入術(shù)后OS的延長有關(guān)。

本研究表明125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)后OS的預(yù)后因素是患者是否接受進一步治療。術(shù)后有48.3%的患者接受了放療或化療。理論上，術(shù)后所有抗腫瘤治療都可能會抑制惡性腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。正如預(yù)期，接受進一步治療患者的中位生存期顯著高于未接受進一步治療患者，分別是441.0（95CI：363.9～518.1）天和266.0（95CI：161.8～370.2）天（P<0.001）。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)影響支架通暢期的預(yù)后因素。接受進一步治療的患者也不能延長支架通暢期的原因可能是125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入已達到良好的局部治療效果，即使不再進一步治療，腫瘤細胞及內(nèi)皮細胞阻塞支架的概率也較小。

本研究的最大局限性來自于這是一項回顧性研究，因此需要進一步的隨機對照試驗及多中心研究以提高證據(jù)等級。

綜上，125I粒子條聯(lián)合膽道金屬支架植入治療MOJ具有良好的安全性和有效性，可延長MOJ患者的OS并增加支架的通暢率，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率。是否接受進一步治療（P<0.001）是OS的預(yù)后因素。尚未發(fā)現(xiàn)影響支架通暢期的預(yù)后因素。

作者貢獻聲明莊志泉 論文構(gòu)思，數(shù)據(jù)采集，論文撰寫和修訂。馬婧嶔 研究構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)解釋，論文修訂。羅劍鈞 研究構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)解釋。劉清欣 可行性分析，數(shù)據(jù)提供。劉凌曉，張雯 數(shù)據(jù)收集和分析。張子寒 數(shù)據(jù)采集、整理和保存。顏志平 監(jiān)督指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。