左右半結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者生存特征分析：一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究

黃慶 鄒旻紅 李旺林 曹杰

廣州市第一人民醫(yī)院（華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院）1綜合外科，3胃腸外科（廣州510180）；2中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科（廣州510120）

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［1］。結(jié)直腸癌的研究焦點(diǎn)之一是左右半結(jié)腸癌的差異，早在1990年研究者BUFILL 首次闡述了左、右半結(jié)腸癌的不同，并提出二者是不同疾病的概念，將結(jié)腸脾曲為界分為左右半結(jié)腸。右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、肝曲和橫結(jié)腸，也稱為近端結(jié)腸；左半結(jié)腸包括脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸，也稱為遠(yuǎn)端結(jié)腸，并將原發(fā)于左、右半結(jié)腸的惡性腫瘤分別稱之為左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌［2］。考慮到直腸癌的治療方法與結(jié)腸癌不同，許多研究比較左右半結(jié)腸癌的差異時(shí)將直腸癌排除在外［3-4］。研究顯示左右半結(jié)腸癌在流行病學(xué)和組織學(xué)上存在差異：右半結(jié)腸癌的患者年齡較大，更可能是女性、黏液腺癌、未分化癌或印戒細(xì)胞癌等［5-6］；同時(shí)右半結(jié)腸癌更容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，而左半結(jié)腸癌更容易出現(xiàn)肝肺轉(zhuǎn)移［3］。

黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma，MA）作為結(jié)直腸癌獨(dú)特的病理類型，診斷標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤組織內(nèi)50%以上的成分包含有細(xì)胞外黏液池。黏液腺癌占所有原發(fā)性結(jié)直腸癌的5%～15%，而在亞洲占比約為5%左右［7］。黏液腺癌女性發(fā)病率更高，好發(fā)于右半結(jié)腸［8］，更傾向于年輕化，對(duì)化療敏感性更差，容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)更容易出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定和K?ras 突變［9］。左右半結(jié)腸黏液腺癌是否存在差異，目前這方面的研究較少，同時(shí)因?yàn)轲ひ合侔┑陌l(fā)病率較低，先前的研究都是小樣本或者亞組分析研究［10-11］，基于此本研究收集了SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的13 594 例結(jié)腸黏液腺癌患者，對(duì)比分析左右半結(jié)腸黏液腺癌的生存情況，并對(duì)不同分期、不同分化的左右半結(jié)腸黏液腺癌進(jìn)行生存差異分析，同時(shí)研究左右半結(jié)腸黏液腺癌不同的預(yù)后危險(xiǎn)因素，以探討分析左右半結(jié)腸黏液腺癌的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過(guò)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）軟件（版本號(hào)8.3.8）收集SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中2006-2015年初診為結(jié)腸黏液腺癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷為結(jié)腸黏液腺癌（ICD?O?3=8 480）；（2）確診時(shí)間為2006-2015年；（3）執(zhí)行手術(shù)的患者；（4）納入代碼C18.0?C18.9、C19.9 的病例（排除C18.1 闌尾，無(wú)法確定左半或右半排除，由于治療方法不一樣排除了C20.9 直腸）；右半結(jié)腸癌定義為盲腸癌、升結(jié)腸癌和肝曲癌、橫結(jié)腸癌，左半結(jié)腸癌定義為脾曲癌、降結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸癌，直乙交界結(jié)腸癌［3］；（5）生存時(shí)間大于0；（6）治療情況及隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷后30 d 內(nèi)死亡的病例；（2）未執(zhí)行手術(shù)的患者；（3）治療情況及隨訪信息不完整（種族、婚姻、各項(xiàng)分期、分化、淋巴結(jié)獲取數(shù)和腫瘤大小未知的患者）。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入13 594 例結(jié)腸黏液腺癌患者，其中右半結(jié)腸為9 824 例（72.27%），左半結(jié)腸為3 770 例（27.73%），中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月（1 ～131個(gè)月）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，OS 的生存曲線是通過(guò)Kaplan?Meier生存分析，生存率的比較采用Log?rank 法。預(yù)后因素分析通過(guò)多因素Cox 分析，使用Forward：LR 法，結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值、95%CI、P值表示。當(dāng)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征本研究共納入13 594 例結(jié)腸黏液腺癌患者；其中右側(cè)黏液腺癌患者為9 824例（72.27%）（盲腸癌4 035 例、升結(jié)腸癌3 439 例和肝曲癌829 例、橫結(jié)腸癌1 521 例）；左側(cè)黏液腺癌患者為3 770 例（27.73%）（脾曲癌459 例、降結(jié)腸癌697 例和乙狀結(jié)腸癌1 892 例，直乙交界結(jié)腸癌722例）。其中左右半結(jié)腸黏液腺癌患者＜60 歲各占比32.7%和21.4%（P＜0.05），男性各占比為45.9%和55.6%（P＜0.05），左右半結(jié)腸黏液腺癌的種族、婚姻狀態(tài)、分期、分化程度、淋巴結(jié)獲取數(shù)量、腫瘤大小、CEA 情況和有無(wú)化療指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 生存分析左右半結(jié)腸黏液腺癌的5年生存率分別是51.6%和55.0%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.234，圖1A）。Ⅰ期左右半結(jié)腸黏液腺癌的5年生存率分別是73.8%和71.2%（P= 0.203，圖1B）；Ⅱ期左右半結(jié)腸黏液腺癌的5年生存率分別63.6%和66.9%（P= 0.156，圖1C）；Ⅲ期左右半結(jié)腸黏液腺癌的5年生存率分別52.2%和52.7%（P= 0.08，圖1D）；Ⅳ期左右半結(jié)腸黏液腺癌的2年生存率分別39.9%和33.7%，5年生存率為13.5%和11.5%，左半結(jié)腸黏液腺癌的OS 要優(yōu)于右半結(jié)腸黏液腺癌（P＜0.001，圖1E）。總體結(jié)腸癌的高分化、中分化、低分化和未分化5年生存率分別為61%、56.5%、44.7%和39.5%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。分層分析在高分化、中分化和未分化的黏液腺癌中，左右半結(jié)腸生存分析對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.091，P= 0.252，P= 0.946，圖1F、1G、1I），低分化的右半結(jié)腸黏液腺癌的OS要優(yōu)于左半結(jié)腸MA（P=0.001，圖1H）。

表1 左右半結(jié)腸黏液腺癌人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab.1 Demographic characteristics of right?side and left?side colonic MA 例（%）

2.3 多因素Cox 分析多因素Cox 分析顯示，男性（HR= 1.79，95%CI：1.09 ～1.24）、年齡≥60 歲（HR= 1.16，95%CI：1.64 ～1.95）、單身或未婚（HR= 1.18，95%CI：1.08 ～1.30）、喪偶（HR= 1.5，95%CI：1.39 ～1.62）、T3（HR= 1.32，95%CI：1.09 ～1.61）、T4（HR= 1.93，95%CI：1.58 ～2.37）、N1（HR= 1.68，95%CI：1.56 ～1.82）、N2（HR= 2.76，95%CI：2.53 ～3.00）、M1（HR= 3.29，95%CI：3.04 ～3.57）、低分化（HR= 1.16，95%CI：1.03 ～1.31）、未分化（HR= 1.33，95%CI：1.13 ～1.58）、淋巴結(jié)獲取數(shù)量＜12（HR= 1.53，95%CI：1.42 ～1.65）、CEA 陽(yáng)性（HR= 1.41，95%CI：1.30 ～1.52）和無(wú)化療（HR=1.9，95%CI：1.76 ～2.04）是右半結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素；男性（HR= 1.55，95%CI：1.05 ～1.28）、年齡≥60歲（HR=1.16，95%CI：1.38 ～1.73）、單身或未婚（HR=1.22，95%CI：1.06 ～1.39）、喪偶（HR= 1.51，95%CI：1.33 ～1.72）、T3（HR=1.71，95%CI：1.22 ～2.40）、T4（HR= 2.65，95%CI：1.87 ～3.75）、N1（HR= 1.42，95%CI：1.26 ～1.61）、N2（HR= 2.26，95%CI：1.98 ～2.57）、M1（HR= 3.0，95%CI：2.66 ～3.39）、中分化（HR= 1.21，95%CI：1.03 ～1.42）、低分化（HR=1.64，95%CI：1.37 ～1.96）、未分化（HR= 1.34，95%CI：1.01 ～1.78）、淋巴結(jié)獲取數(shù)量＜12（HR= 1.45，95%CI：1.30 ～1.61）、CEA陽(yáng)性（HR= 1.43，95%CI：1.26 ～1.63）和無(wú)化療（HR= 1.83，95%CI：1.63 ～2.04）是左半結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3 討論

圖1 左右半結(jié)腸黏液腺癌生存曲線對(duì)比分析Fig.1 Analysis of survival curves in right?side and left?side colonic MA

表2 左右半結(jié)腸黏液腺癌多因素Cox 分析Tab.2 Multivariate Cox analysis of right?side and left?side colonic MA

在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，長(zhǎng)久爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一就是左右半結(jié)腸癌之爭(zhēng)。左右半結(jié)腸癌在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征、腫瘤特征、分子機(jī)制、治療效果和生存預(yù)后等方面都存在不同的差異。黏液腺癌作為結(jié)直腸癌的一種少見(jiàn)病理類型，左右半結(jié)腸黏液腺癌對(duì)比研究的文獻(xiàn)較少，先前的研究主要為亞組分析，病例數(shù)量較少，并沒(méi)有針對(duì)性分析。基于此，本研究收集了SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)診斷在2006-2015年的13 594 例結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者，分左右半結(jié)腸黏液腺癌進(jìn)行對(duì)比研究分析。

研究顯示右半結(jié)腸癌患者比左半結(jié)腸癌患者的年齡更大［5-6］，本研究也顯示右半（78.6%）結(jié)腸黏液腺癌年齡≥60歲患者占比明顯高于左半（67.3%）結(jié)腸黏液腺癌。既往研究顯示右側(cè)結(jié)腸癌的女性占比更高［5-6］，而本研究黏液腺癌分布卻相反，右半結(jié)腸黏液腺癌的男性（55.6%）占比更高，左半結(jié)腸黏液腺癌的女性（54.1%）占比更高。右半結(jié)腸癌更容易發(fā)展成晚期，因?yàn)橛野虢Y(jié)腸癌本身的特性和癥狀的延遲性，容易導(dǎo)致診斷的時(shí)候更加晚期，而本研究卻顯示左半（54.9%）結(jié)腸黏液腺癌的Ⅲ、Ⅳ期占比明顯高于右半（47.8%）結(jié)腸黏液腺癌。左半結(jié)腸黏液腺癌T 分期、N 分期的占比都比右半結(jié)腸更高，而左半（56%）結(jié)腸黏液腺癌的腫瘤大小≥5 cm占比卻低于右半（60.9%）結(jié)腸黏液腺癌，這可能是由于右半結(jié)腸的腸腔更大，腫瘤生長(zhǎng)空間更大，而左半結(jié)腸的腸腔更小，腫瘤生長(zhǎng)空間更小，因此容易出現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)出腸腔或轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。右半結(jié)腸黏液腺癌（86.8%）術(shù)后獲取淋巴結(jié)數(shù)量≥12 枚占比要高于左半結(jié)腸黏液腺癌（77.5%），這與既往研究左右半結(jié)腸癌的結(jié)果一致［12-13］，主要的原因是由于解剖的差異，淋巴管和血管伴行，右半結(jié)腸來(lái)源于腸系膜上動(dòng)脈供血，回流入腸系膜上靜脈，周圍血管分支較多，獲取淋巴結(jié)數(shù)量概率更高，而左半結(jié)腸回流入腸系膜下靜脈，側(cè)支血管相對(duì)較少，淋巴結(jié)數(shù)目獲取數(shù)量相應(yīng)偏少。

繼往研究顯示左半結(jié)腸癌的預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌［6，14］，而本研究發(fā)現(xiàn)左右半結(jié)腸黏液腺癌的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.234），它們的5年生存率分別是51.6%和55.0%；但是分層分析顯示Ⅳ期左半結(jié)腸黏液腺癌的OS 要優(yōu)于右半結(jié)腸黏液腺癌（P＜0.001），左右半結(jié)腸黏液腺癌的2年生存率分別39.9%和33.7%，5年生存率分別為13.5%和11.5%。這可能是由于右半結(jié)腸癌容易出現(xiàn)基因組的超甲基化和超突變［3-4］，也可能是因?yàn)橛野虢Y(jié)腸癌更容易出現(xiàn)免疫型和代謝型的生物學(xué)分子亞型［15］。最近研究顯示結(jié)腸癌的發(fā)生和預(yù)后與腸道微生物密切關(guān)聯(lián)［16-17］，左右半結(jié)腸的微生物存在差異，右半結(jié)腸的普雷沃菌、新月形單胞菌、鏈球菌更加豐富，而左半結(jié)腸的梭形桿菌、大腸桿菌、志賀桿菌和纖毛菌更加豐富［18］，腸道微生物的差異可能是導(dǎo)致Ⅳ期左右半結(jié)腸黏液腺癌生存差異的一個(gè)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)高、中分化及未分化的左右半結(jié)腸黏液腺癌的OS 沒(méi)有差異；而低分化的右半結(jié)腸黏液腺癌的OS 要優(yōu)于左半結(jié)腸黏液腺癌（P=0.001），推測(cè)可能是因?yàn)榈头只挠野虢Y(jié)腸黏液腺癌擁有更多預(yù)后良好的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定表型（MSI?H）［19］?？傊?，在不同分期和不同分化的結(jié)腸黏液腺癌當(dāng)中，左右半結(jié)腸黏液腺癌有著不完全一致的差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)男性、年齡≥60 歲、單身或未婚、喪偶、分期或分化高、淋巴結(jié)獲取數(shù)量＜12、CEA 陽(yáng)性和無(wú)化療是左右半結(jié)腸黏液腺癌的危險(xiǎn)因素，這與之前的研究相似［20］，也印證了筆者之前的研究結(jié)果［21］。

盡管本研究數(shù)據(jù)均來(lái)自美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，但仍然存在一些偏倚。首先，雖然SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)囊括的信息較為全面，但無(wú)法獲取微衛(wèi)星不穩(wěn)定、脈管神經(jīng)浸潤(rùn)和基因表達(dá)的情況，不能更深入的分析，可能存在偏倚。其次，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法獲取疾病進(jìn)展情況，無(wú)法統(tǒng)計(jì)無(wú)瘤生存期，只能統(tǒng)計(jì)OS，在腫瘤患者的分析上可能會(huì)存在一定的偏倚。

總之，不同分化程度和分期的左右半結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者表現(xiàn)出不完全一致的生存差異，左右半結(jié)腸黏液腺癌術(shù)后患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素也不完全一致。