硬膜外提前鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)婦血清皮質(zhì)醇、內(nèi)皮素?1、一氧化氮的影響

馬歡歡 徐恒 張永紅 劉曉歐

1遵義市婦幼保健院麻醉科（貴州遵義563000）；2湖北省婦幼保健院麻醉科（武漢430070）

分娩鎮(zhèn)痛推廣以來，鎮(zhèn)痛方法不斷優(yōu)化、更新，鎮(zhèn)痛滿意度也逐漸提高，但臨床上仍然有一部分產(chǎn)婦宮縮規(guī)律，宮頸管漸消失，宮口進(jìn)展緩慢，長(zhǎng)時(shí)間＜1 cm，因部分醫(yī)務(wù)人員（尤其產(chǎn)科醫(yī)生）顧慮宮口，擔(dān)心提前鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)程及母嬰結(jié)局影響而遲遲不實(shí)施，以致產(chǎn)婦疼痛難忍，增加胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率［1］和產(chǎn)后抑郁的形成［2］。雖然相關(guān)指南指示［3］：不以宮口大小來決定分娩鎮(zhèn)痛的時(shí)機(jī)，但對(duì)于剛開始進(jìn)入產(chǎn)程（宮頸管漸消失，宮口剛開始擴(kuò)張）的產(chǎn)婦提前實(shí)施鎮(zhèn)痛是否影響產(chǎn)程，是否對(duì)母嬰結(jié)局有影響，還存在爭(zhēng)議。本課題采用生存分析，計(jì)算出生存中位數(shù)，將中途刪失的數(shù)據(jù)（中轉(zhuǎn)剖腹產(chǎn)、自愿退出等）分析是否影響產(chǎn)程及母嬰結(jié)局。因此，本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦在宮縮規(guī)律，宮頸管漸消失，宮口剛開始擴(kuò)張時(shí)實(shí)施硬膜外鎮(zhèn)痛，在不同時(shí)間點(diǎn)采集產(chǎn)婦靜脈血檢測(cè)血清皮質(zhì)醇（COR）、內(nèi)皮素?1（ET?1）、一氧化氮（NO）的含量，探究提前鎮(zhèn)痛對(duì)母嬰臨床結(jié)局與其應(yīng)激性變化，為產(chǎn)婦選擇分娩鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)提供更加安全可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本課題通過院內(nèi)倫理委員會(huì)通過并批準(zhǔn)，納入病例均由產(chǎn)婦簽署知情同意書。選取2018年8月至2019年10年在我院選擇陰道分娩產(chǎn)婦，根據(jù)產(chǎn)婦自愿申請(qǐng)鎮(zhèn)痛與否分為P組與C組，P 組為宮縮規(guī)律，宮頸管消失，0 cm ＜宮口＜1 cm，行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，C 組為對(duì)照組，不使用任何鎮(zhèn)痛方法。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22 ～34 歲足月妊娠的初產(chǎn)婦，單胎，ASA 分級(jí)：Ⅰ-Ⅱ級(jí)，頭位妊娠，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜27 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉禁忌、妊娠合并其它內(nèi)科疾病、傳染性疾病及產(chǎn)科醫(yī)生評(píng)估陰道分娩條件不符合者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：穿刺時(shí)間＞5 min、中轉(zhuǎn)剖腹產(chǎn)、自愿申請(qǐng)退出及導(dǎo)管脫落者。

1.2 鎮(zhèn)痛方法由固定的產(chǎn)科助產(chǎn)士評(píng)估生理?xiàng)l件可，宮縮規(guī)律、宮頸管消失且宮口剛擴(kuò)張（0 cm ＜宮口＜1 cm）時(shí)實(shí)施硬膜外穿刺，成功后向頭方向置入硬膜外導(dǎo)管3～4 cm，確定在硬膜外腔后給予試驗(yàn)劑量1.5%利多卡因+1∶200 000 腎上腺素4 mL，測(cè)平面在T10以下，局麻藥溶液為0.8%羅哌卡因+4 μg/mL 舒芬太尼，設(shè)置維持劑量為8 mL，追加劑量為4 mL/次，告知產(chǎn)婦當(dāng)疼痛達(dá)到VAS評(píng)分4 分時(shí)（影響到睡眠）自己按追加鍵，追加劑量鎖定15 min 一次，最大劑量不超過30 mL/h。

1.3 標(biāo)本采集與檢測(cè)抽取的胎兒臍動(dòng)脈血采取肝素化的針筒抽取臍動(dòng)脈血1 mL，并密封后馬上送檢通過血?dú)夥治鰞x進(jìn)行測(cè)其pH 值、PO2、PaCO2。分別在實(shí)施鎮(zhèn)痛前（T0）、宮口開全（T1）、胎兒娩出（T2）時(shí)分別采取產(chǎn)婦靜脈血3 mL，分別行COR、ET?1、NO 濃度的檢測(cè)，以10% EDTA?2Na 30 μL 和抑肽酶40 μL 抗凝，以3 000 r/min 4 ℃離心10 min，分裝血清樣品，待血液凝固后取上清液于塑料彈頭試管置-70 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)ET?1、COR 值，貨號(hào)分別是：CSB?E07007h，CSB?EQ027342。用硝酸還原酶法測(cè)定NO 含量，貨號(hào)：CSB?E13872，試劑盒均由武漢華美生物工程有限公司提供。

1.4 評(píng)分方法視覺模擬評(píng)分（visual analogue scal，VAS）根據(jù)量表將疼痛在刻度尺上分為0～10 cm，對(duì)應(yīng)疼痛0～10 分，0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛；阿普伽評(píng)分（Apgar）：肌張力、脈搏、皺眉動(dòng)作即對(duì)刺激的反應(yīng)、外貌（膚色）、呼吸各2 分，總分10 分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 25.0 及GaphPad Prism 8 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，兩組產(chǎn)程采用Kaplan?Meier 估計(jì)法進(jìn)行生存分析及繪制生存曲線，兩間的差異用Logrank 檢驗(yàn)比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較根據(jù)產(chǎn)婦自愿申請(qǐng)鎮(zhèn)痛與否，將分為提前鎮(zhèn)痛組（P 組，50 例）與對(duì)照組（C組，50 例），一共100 例產(chǎn)婦，C 組產(chǎn)婦有3 例因待產(chǎn)過程中忍受不了疼痛選擇實(shí)施鎮(zhèn)痛，另C 組與P 組均有5 例因各種原因胎心變異而中轉(zhuǎn)剖腹產(chǎn)，退出病例研究，兩組產(chǎn)婦的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較Tab.1 Comparison of general maternal data between the two groups ±s

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較Tab.1 Comparison of general maternal data between the two groups ±s

分組年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）孕周（周）出血量（mL）中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)［例（%）］中途退出［例（%）］器械助產(chǎn)［例（%）］側(cè)切［例（%）］縮宮素使用［例（%）］對(duì)照組（C 組）（n=50）30.1±5.2 159.6±4.3 60.3±4.8 39.3±1.1 289±42 5（10）3（6）1（2）3（6）8（16）提前組（P 組）（n=50）29.3±4.4 160.2±3.7 62.1±5.3 39.6±0.3 278±36 5（10）0（0）3（6）2（4）12（24）

2.2 兩組產(chǎn)婦第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程、第三產(chǎn)程及總產(chǎn)程比較通過生存分析單一因素分析結(jié)果：提前鎮(zhèn)痛組（P 組）第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程及總產(chǎn)程較對(duì)照組（C 組）時(shí)程長(zhǎng)（P＜0.05），兩組第三產(chǎn)程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組產(chǎn)婦第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程、第三產(chǎn)程及總產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)的Kaplan?Meier 曲線見圖1-4。

表2 兩組產(chǎn)婦各產(chǎn)程Logrank 檢驗(yàn)后的顯著性比較Tab.2 Comparison between the two groups after Logrank test for each stage of labormin

圖1 兩組產(chǎn)婦第一產(chǎn)程K?M 曲線Fig.1 K?M curve of the first stage of labor in two groups

圖2 兩組產(chǎn)婦第二產(chǎn)程K?M 曲線Fig.2 K?M curve of the second labor process of the two groups

圖3 兩組產(chǎn)婦第三產(chǎn)程K?M 曲線Fig.3 K?M curve of the third stage of labor in the two groups

圖4 兩組產(chǎn)婦總產(chǎn)程K?M 曲線Fig.4 K?M curve of the total labor time of the two groups

2.3 兩組產(chǎn)婦不同時(shí)刻VAS 評(píng)分與COR 水平比較P 組在T1、T2 時(shí)刻的VAS 評(píng)分與COR 水平較C 組低（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組產(chǎn)婦不同時(shí)刻ET?1與NO水平比較P組在T1、T2 時(shí)刻的ET?1 水平較C 組低（P＜0.05），NO水平較C 組高（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組新生兒體重、Apgar 1 min、5 min評(píng)分與動(dòng)脈血?dú)夥治鯬 組與C 組兩組新生兒體重、Apgar評(píng)分與新生兒動(dòng)脈血?dú)鈾z查：pH、PO2、PaCO2比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

本課題通過在產(chǎn)程啟動(dòng)后（有規(guī)律宮縮，宮頸管消失，0 ＜宮口＜1 cm）開放靜脈并實(shí)施硬膜外鎮(zhèn)痛，這相對(duì)于通常的潛伏期鎮(zhèn)痛時(shí)間是提前的，可以更早地減輕產(chǎn)婦的產(chǎn)痛，阻滯外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞或傳導(dǎo)，抑制傷害性刺激的傳入和應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生［4］。通過表2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析：P 組實(shí)施鎮(zhèn)痛并持續(xù)泵藥后對(duì)第一產(chǎn)程和第二產(chǎn)程來自盆底、陰道和會(huì)陰的膨脹的緩解，抑制子宮平滑肌上腎上腺素能α1 受體，減弱子宮平滑肌收縮［5］，從而延長(zhǎng)第一、二產(chǎn)程［6］。利用生存分析處理刪失數(shù)據(jù)［7］：C 組因無法忍受產(chǎn)痛要求中途鎮(zhèn)痛而退出的3 例，P 組、C 組中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的各5 例產(chǎn)婦，把每次終點(diǎn)事件出現(xiàn)的時(shí)刻計(jì)算成一次生存率，用折線連接構(gòu)成Kaplan?Meier 曲線。根據(jù)第一、第二產(chǎn)程及總產(chǎn)程曲線可見（圖1、圖2、圖4）：兩組病例的兩條曲線之間距離較第三產(chǎn)程大（圖3），說明兩組的均數(shù)差異較大，四條曲線最終與X 軸相交，所觀察對(duì)象全都結(jié)束分娩，可以推測(cè)，提前鎮(zhèn)痛可考慮實(shí)施。

表3 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的VAS 評(píng)分與COR 水平比較Tab.3 Comparison of VAS scores and COR levels between the two groups at different moments±s

表3 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的VAS 評(píng)分與COR 水平比較Tab.3 Comparison of VAS scores and COR levels between the two groups at different moments±s

注：與對(duì)照組比較，**P ＜0.01

例數(shù)VAS COR(ng/mL)組別對(duì)照組（C 組）提前組（P 組）42 45 T0 7.33±2.4 7.36±2.2 T1 7.42±1.6 2.15±0.73**T2 7.55±2.2 2.38±0.78**T0 133.56±41.3 126.32±38.2 T1 136.27±40.6 103.51±32.5**T2 138.3±42.5 106.72±33.6**

表4 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻ET?1 與NO 水平比較Tab.4 Comparison of ET?1 and NO levels between the two groups at different moments ±s

表4 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻ET?1 與NO 水平比較Tab.4 Comparison of ET?1 and NO levels between the two groups at different moments ±s

注：與對(duì)照組比較，**P ＜0.01，*P ＜0.05

組別對(duì)照組（C 組）提前組（P 組）例數(shù)42 45 ET?1（μmol/L）T0 2.53±0.93 2.42±0.86 T1 2.78±0.94 2.13±1.10**T2 2.28±0.75 1.87±0.56**NO（pg/mL）T0 3.39±0.9 3.8±1.10 T1 4.12±0.9 4.71±1.3*T2 5.4±1.4 6.3±1.5**

表5 兩組新生兒體質(zhì)量、Apgar 1 min、5 min 評(píng)分與動(dòng)脈血?dú)夥治鯰ab.5 Neonatal weight，Apgar 1 min，5 min score and arterial blood gas analysis in the two groups ±s

表5 兩組新生兒體質(zhì)量、Apgar 1 min、5 min 評(píng)分與動(dòng)脈血?dú)夥治鯰ab.5 Neonatal weight，Apgar 1 min，5 min score and arterial blood gas analysis in the two groups ±s

組別對(duì)照組（C 組）提前組（P 組）例數(shù)42 45體質(zhì)量（g）3 362±426 3 432±364.6 Apgar 1 min 9.04±0.96 9.16±0.94 Apgar 5 min 9.86±0.58 9.78±0.41 pH 7.21±0.11 7.23±0.09 PO2（mmHg）26.3±7.0 24.8±6.8 PaCO2（mmHg）43.4±6.8 46.3±8.3

妊娠期間由于生理激素變化，皮質(zhì)醇濃度隨著產(chǎn)程進(jìn)展持續(xù)升高［8］，被視為疼痛的替代指標(biāo)，反映機(jī)體應(yīng)激能力，隨著疼痛的減輕皮質(zhì)醇濃度降低［9-10］，而過多的壓力源使得機(jī)體應(yīng)激變化增加，機(jī)體供氧耗氧增加，影響子宮的收縮與血供，以致可能影響到胎兒［11］。從表3 結(jié)果分析：經(jīng)過鎮(zhèn)痛后的產(chǎn)婦通過阻滯軀體神經(jīng)纖維傳遞疼痛（感覺神經(jīng)的傳入與交感神經(jīng)傳出），使疼痛減輕，在整個(gè)待產(chǎn)過程中緩解了產(chǎn)痛從而減少母體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)的生成（如促腎上皮質(zhì)激素釋放激素、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素等），使P 組在T1 及T2時(shí)刻的皮質(zhì)醇濃度與VAS 評(píng)分都較C 組低，故推論提前鎮(zhèn)痛后可以降低分娩時(shí)疼痛綜合征的強(qiáng)度，并降低皮質(zhì)醇的濃度［9］。

內(nèi)皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric ox?ide，NO）分別是內(nèi)皮源性物質(zhì)的主要血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑，能調(diào)節(jié)子宮胎盤血流灌注［12］，若激素的失調(diào)或是胎盤血流灌注的不足等情況都可能引起圍產(chǎn)期的不良結(jié)局［13-14］。內(nèi)皮素分布在整個(gè)胎盤并參與胎盤血管收縮，能維持胎兒?胎盤的循環(huán)阻力［15］。ET?1 與子宮功能障礙有關(guān)，主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞的基底面［16］。內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放內(nèi)皮源性血管舒張因子（包括氧化物NO，前列環(huán)素，緩激態(tài)、肌鈣蛋白）來調(diào)節(jié)血管張力，可引起血管擴(kuò)張［17］。在人胎盤循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO 維持血管張力，并減弱血管收縮劑的作用（如ET?1）。它們胎盤循環(huán)中相互作用，調(diào)節(jié)彼此的合成與釋放，NO 和ET?1 之間失衡時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致胎盤的血管張力改變，臨床表現(xiàn)可能是血管舒縮張力升高、血流減少和胎盤灌流不足［18］，如子癇前期。本課題在T0 時(shí)刻兩組ET?1 與NO 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），在經(jīng)過鎮(zhèn)痛后，P 組在T1、T2 時(shí)刻的ET?1 較C 組低（P＜0.05），NO 水平較C 組高（P＜0.05），分析實(shí)施鎮(zhèn)痛后緩解了產(chǎn)痛所引起的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，使應(yīng)激激素（如皮質(zhì)醇）分泌減少（如同本課題P 組皮質(zhì)醇水平較C 組低），而應(yīng)激激素的產(chǎn)生能下調(diào)一氧化氮合成酶（NOS）的活性，減少NO 的生成。在實(shí)施鎮(zhèn)痛后，應(yīng)激激素減少，NOS 的活性升高，使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO 增加，胎盤血流量增加較對(duì)照組多，同時(shí)ET?1 與NO 是一對(duì)血管活性物質(zhì)［19］，NO 對(duì)ET?1 引發(fā)的血管收縮反應(yīng)發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制ET?1 的釋放，使P 組的ET?1較對(duì)照組低，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

臍動(dòng)脈血是臍靜脈血在胎兒體內(nèi)循環(huán)代謝后流出的血，根據(jù)其參數(shù)判定胎兒是否有窒息，Apgar評(píng)分與pH 值的結(jié)合可準(zhǔn)確反映胎兒體內(nèi)的缺氧和酸中毒情況［20］。通過對(duì)P 組與C 組對(duì)應(yīng)的新生兒Apgar 評(píng)分及臍動(dòng)脈血的pH 值、PO2、PaCO2的比較：P 組與C 組沒有明顯的差異（P＞0.05），提示提前鎮(zhèn)痛與非鎮(zhèn)痛組的新生兒結(jié)局一樣，沒有明顯的不良影響［21］。

綜上所述，通過進(jìn)入產(chǎn)程時(shí)（宮縮規(guī)律，宮頸管消失，0 cm ＜宮口＜1 cm）實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛在臨床上是可行的，雖然延長(zhǎng)第一、二產(chǎn)程，但沒有出現(xiàn)明顯的母嬰不良結(jié)局。提前鎮(zhèn)痛能有效減輕產(chǎn)痛，減少應(yīng)激反應(yīng)，能更好調(diào)節(jié)胎盤循環(huán)，有益于胎盤灌注。

本課題存在樣本量偏小，可能會(huì)造成一定誤差，缺乏足夠的代表性；因選取產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)（宮頸管消失、宮口開始擴(kuò)張）實(shí)施硬膜外穿刺，可能存在宮口評(píng)估誤差，雖有特定助產(chǎn)士專家評(píng)估，不能絕對(duì)保證0 ＜宮口＜1 cm；另外，麻醉醫(yī)生在穿刺過程中宮口會(huì)擴(kuò)張，具體擴(kuò)張的大小也不能評(píng)估。根據(jù)本課題組以往對(duì)分娩鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究，下一步會(huì)在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量且增加觀察指標(biāo)如：鎮(zhèn)痛滿意度、縮宮素的使用等，以及采用雙管鎮(zhèn)痛是否更適用于提前鎮(zhèn)痛，還有待進(jìn)一步的探討與研究。