足突融合與IgA腎病臨床病理特征及腎功能的關(guān)系

趙若蓓 羅宇珍 潘玲 王明軍 廖蘊(yùn)華

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（南寧530021）

IgA 腎?。↖gAN）是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是終末期腎病（ESRD）的主要病因，臨床上約25%～40%的IgA 腎病進(jìn)展至需要終身腎臟替代治療［1-2］，耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源。而導(dǎo)致IgA腎病進(jìn)展的因素較多且機(jī)制復(fù)雜［3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病的病情進(jìn)展與足細(xì)胞病變相關(guān)［4-6］，足突融合是腎小球疾病常見的足細(xì)胞損傷病理表現(xiàn)，既往研究多關(guān)注足突病變與蛋白尿的相關(guān)性，足突融合對(duì)腎臟預(yù)后的影響作用仍不夠明確，國(guó)內(nèi)外有關(guān)IgA 腎病患者足突融合與腎功能進(jìn)展的相關(guān)性研究不多，本研究旨在分析IgA 腎病伴足突廣泛融合患者的臨床及病理特征，探討足突融合與IgA 腎病腎功能異常的關(guān)系，為IgA 腎病的腎臟進(jìn)展機(jī)制及預(yù)后評(píng)估提供一定理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2010年1月至2018年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎活檢確診的219 例原發(fā)性IgA 腎病者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）繼發(fā)性IgA 腎?。ㄟ^敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等）；（3）未行電鏡檢查者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分組根據(jù)電鏡下足突病變程度，將患者分為兩組：（1）足突無明顯病變組179 例：電鏡下顯示足突無病變或僅表現(xiàn)為輕度足突融合（足突融合＜50%）；（2）足突廣泛融合組40 例：電鏡下顯示足突廣泛融合（足突融合≥50%）。

1.3 資料收集（1）一般資料：性別、年齡、既往病史、身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）等，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂及24 h 尿蛋白定量等指標(biāo)。腎小球?yàn)V過率估值（eGFR）根據(jù)CKD?EPI公式計(jì)算［7］。（3）病理資料：收集光鏡、免疫及電鏡結(jié)果，主要對(duì)牛津病理分型評(píng)分及電鏡足突融合情況進(jìn)行分析。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：免疫熒光檢查系膜區(qū)可見IgA 或IgA 為主的免疫球蛋白沉積。（2）病理評(píng)分：根據(jù)IgA 腎病牛津病理分型（MEST?C）進(jìn)行評(píng)分［8］：包括系膜細(xì)胞增生（M0為≤50%，M1 為＞50%）、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生（E0為無，E1 為有）、節(jié)段性硬化/球囊粘連（S0 為無，S1 為有）、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T0 為≤25%，T1 為26% ～50%，T2 ＞50%），細(xì)胞/纖維細(xì)胞性新月體（C0為無，C1為＜25%腎小球有新月體，C2為≥25%腎小球有新月體）。（3）腎功能下降：eGFR ＜60 mL/min·1.73 m2或Scr ＞133 μmol/L。（4）足突融合：相鄰足突間正常裂孔隔膜消失或足突完全消失［9］，結(jié)果以FPE 長(zhǎng)度占每例毛細(xì)血管袢總長(zhǎng)度的百分比表示。足突融合≥50%為廣泛融合。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。二分類多因素logistic 回歸模型分析影響因變量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入219 例IgA 腎病患者，其中男107 例，女112 例；年齡18 ～69 歲，平均（35.57 ±10.88）歲，腎功能下降82 例（37.4%）。

2.2 足突廣泛融合與無明顯病變IgA 腎病患者的臨床及病理特征比較與足突無明顯病變組比較，足突廣泛融合組的血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）、尿酸（UA）、舒張壓（DBP）、膽固醇（Cho）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及24 h 尿蛋白定量（24 h Upr）較高，而血白蛋白（Alb）、腎小球?yàn)V過率估值（eGFR）較低（均P＜0.05）。另外，兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、高密度脂蛋白以及牛津病理分型M、E、S、T 及C 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 IgA 腎病足細(xì)胞廣泛融合的影響因素分析單因素logistic 分析顯示，兩組Alb、Cho、TG、LDL、DBP、BUN、Scr、UA、24 h UPr 和eGFR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。進(jìn)一步將上述結(jié)果納入多因素logistic 逐步回歸向前法分析，結(jié)果顯示DBP升高（OR= 2.727）、LDL 升高（OR= 1.398）及BUN升高（OR=1.123）是IgA 腎病足突廣泛融合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表1。

表1 IgA 腎病患者足突廣泛融合危險(xiǎn)因素的多因素logistic 回歸分析結(jié)果Tab.1 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with extensive FPE in IgAN Patients

2.4 IgA腎病患者腎功能異常的影響因素將是否伴有腎功能異常作為因變量，采用二分類logistic回歸模型分析基線腎功能異常的危險(xiǎn)因素。單因素分析結(jié)果顯示：年齡、足突廣泛融合、TG、24 h Upr、同型半胱氨酸、SBP、DBP、BUN、UA、貧血、高血壓、牛津分型M 及T 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。將上述變量進(jìn)一步納入多因素logistic回歸分析顯示，年齡、高SBP、蛋白尿、牛津分型M及T 評(píng)分和足突廣泛融合是腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表2。

3 討論

近年研究表明，足細(xì)胞損傷對(duì)IgA 腎病的發(fā)生發(fā)展有影響［10］。足突融合是足細(xì)胞損傷的常見病理表現(xiàn)，足突融合程度可能影響著患者的預(yù)后。本研究結(jié)果表明18.3%IgA腎病患者伴有足突廣泛融合，與其他調(diào)查結(jié)果比較足突廣泛融合比例偏低（其他研究是36.2% ～40.1%）［11-12］，這可能與患者來自不同地區(qū)、IgA 腎病類型、病情輕重差異及病理電鏡閱片因素等相關(guān)，但均提示足突廣泛融合為IgA 腎病常見表現(xiàn)。本研究結(jié)果還提示，伴足突廣泛融合的IgA 腎病患者較足突無明顯病變患者腎功能更差，尿蛋白量、血壓及血脂水平均更高，而白蛋白更低，并且BUN 舒張壓及LDL 升高是IgA 腎病足突廣泛融合的重要影響因素，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果類似［9，11-13］，均表明IgA 腎病足突廣泛融合的IgA 腎病患者臨床表現(xiàn)更重更復(fù)雜，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生一定影響。

表2 IgA 腎病患者腎功能下降危險(xiǎn)因素的多因素logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with renal dysfunctionin IgAN patients

本研究結(jié)果提示足突融合與IgA 腎病的eGFR水平密切相關(guān)，且校正了蛋白尿、血壓及牛津病理評(píng)分等因素后足突廣泛融合仍是IgA 腎病患者腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。足突融合程度影響IgA腎病患者腎功能的可能機(jī)制為：（1）廣泛足突融合導(dǎo)致大量蛋白尿，長(zhǎng)期大量的蛋白尿可影響腎功能。足突融合后與腎小球基底膜緊密結(jié)合［14-15］，隨著融合加重，足細(xì)胞凋亡、脫落，濾過膜通透性增高，尿蛋白隨之增多。有研究［9，16］發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者尿蛋白水平與足突融合程度呈正相關(guān)，蛋白尿的進(jìn)展可引起腎小球的硬化［17-18］，導(dǎo)致腎功下降［19］。且大量尿蛋白已被證實(shí)是IgA 腎病患者慢性腎衰及ESRD 的危險(xiǎn)因素。但本研究提示校正蛋白尿后足突廣泛融合也仍是腎功異常的危險(xiǎn)因素，表明還有其他的機(jī)制存在。（2）通過系膜細(xì)胞-足細(xì)胞軸引起腎功進(jìn)展［20-21］，IgA 免疫復(fù)合物在系膜沉積，激活系膜細(xì)胞損傷［22］，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，分泌細(xì)胞、炎癥因子及激活補(bǔ)體系統(tǒng)［23］，通過系膜-足細(xì)胞-腎小管上皮細(xì)胞信號(hào)通路引起足細(xì)胞凋亡及腎小管間質(zhì)纖維化。系膜細(xì)胞?足細(xì)胞的交換作用還可通過細(xì)胞骨架蛋白及不同信號(hào)途徑間接損傷足細(xì)胞［24］導(dǎo)致腎功能損害［20］。

本研究還提示血壓、血脂也與廣泛足突融合有關(guān)，足突廣泛融合的患者有更高的血壓及血脂水平。原因可能為高血壓導(dǎo)致的腎小球內(nèi)壓升高及腎素-血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)激活，腎臟處于高濾過狀態(tài)，引起腎小球肥大、足細(xì)胞骨架重構(gòu)，導(dǎo)致足突融合［25］。而血脂異?；颊咦慵?xì)胞內(nèi)可出現(xiàn)脂質(zhì)堆積，活性氧生成、裂孔隔膜受損、足細(xì)胞骨架斷裂［26-27］，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜屏障受損［25，28］。此外也有研究認(rèn)為高脂血癥可通過系膜細(xì)胞-足細(xì)胞軸損傷加重腎小管間質(zhì)損傷影響腎功能［21］。這些也提示對(duì)伴足突廣泛融合的IgA 腎病患者應(yīng)注重血壓、血脂監(jiān)測(cè)及控制，可能對(duì)改善腎臟預(yù)后有一定作用。

本研究仍存在一定的局限性：（1）本研究為單中心、回顧性研究，納入樣本量較少，可能造成研究結(jié)果有一定的偏倚。（2）本研究為橫斷面研究，僅收集了腎活檢時(shí)患者的臨床及病理資料，沒有進(jìn)行隊(duì)列隨訪研究，無法證明足突融合與腎功能進(jìn)展的因果關(guān)系。（3）除足突融合外，未能觀察及分析其他足細(xì)胞損傷的病理改變以及生物標(biāo)志物情況。因此，未來還需要開展更大樣本、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論。

本研究探討足突融合與IgA 腎病臨床病理特征及腎功能的關(guān)系，結(jié)果表明伴足突廣泛融合的患者尿蛋白更多、腎功能更差、血壓及血脂更高，足突廣泛融合是影響IgA 腎病腎功能異常的重要因素，足突融合等足細(xì)胞損傷表現(xiàn)可能是IgA 腎病腎功能進(jìn)展的機(jī)制之一，在IgA 腎病腎臟預(yù)后評(píng)估方面有一定的臨床價(jià)值。