圍術(shù)期靜脈注射血必凈注射液對老年食管癌患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

張隆盛,張楷弘，2,王曉娜,張歡楷,黃志良,韋武芝,曾貴青,呂文強(qiáng)

(1. 揭陽市人民醫(yī)院，廣東 揭陽 522000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院， 廣西 百色 533000)

認(rèn)知功能障礙(POCD)常發(fā)生于老年全身麻醉手術(shù)后，主要臨床表現(xiàn)是記憶能力下降、語言能力減退、時間空間辨認(rèn)能力下降等，是一種神經(jīng)功能退行性變化，部分患者可持續(xù)至術(shù)后數(shù)月，POCD給患者帶來長期和短期的不良影響，如延緩術(shù)后恢復(fù)、延長住院時間、增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重時甚至影響患者出院后生活質(zhì)量[1-3]。POCD病因及發(fā)病機(jī)制至今仍尚未完全明確，手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等因素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是POCD發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制[4-6]。血必凈注射液是復(fù)方中藥制劑，有效成分是紅花黃色素A、羥基紅花黃色素A等，具有抗炎、清除自由基、調(diào)節(jié)免疫、對抗內(nèi)毒素等作用，能有效減輕膿毒癥患者炎癥反應(yīng)[7-10]，但該藥對老年食管癌患者術(shù)后認(rèn)知功能影響的公開報(bào)道較少。本研究旨在探討圍術(shù)期靜脈注射血必凈注射液對老年食管癌患者術(shù)后認(rèn)知功能及血清炎癥因子、神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平的影響，明確血必凈注射液是否可以用于預(yù)防老年食管癌患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 患者自愿參加臨床研究；術(shù)前胃鏡及病理檢查報(bào)告為食管癌；美國麻醉協(xié)會ASA分級為Ⅱ～Ⅲ級，年齡65～80歲，體質(zhì)指數(shù)18～25 kg/m2；文化程度為中學(xué)及以上水平；無嚴(yán)重呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病，可耐受全身麻醉，同一主刀醫(yī)師完成手術(shù)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 伴嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎疾病者；凝血功能異常者；術(shù)前接受放化療者；長期服用精神類藥物、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥者；硬膜外穿刺置管有禁忌證者；聽力異?；蛘J(rèn)知功能障礙者；有與研究相關(guān)藥物過敏史者。

1.3退出標(biāo)準(zhǔn) 硬膜外穿刺失敗者；術(shù)中因各種原因需要中轉(zhuǎn)開胸開腹者；術(shù)中出現(xiàn)大出血或血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；術(shù)后因病情需要進(jìn)入ICU治療者。

1.4一般資料 選擇2017年1月—2020年4月在揭陽市人民醫(yī)院以食管癌入院并擇期行胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術(shù)老年患者80例，本研究獲得揭陽市人民醫(yī)院臨床科研倫理委員會批準(zhǔn)(201803)，患者或其家屬均簽署知情同意書。采用計(jì)算系統(tǒng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法將所有患者分為2組：實(shí)驗(yàn)組40例，男30例，女10例；年齡(72.5±2.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(20.22±1.31)kg/m2；ASA分級Ⅱ級30例，Ⅲ級10例。對照組40例，男27例，女13例；年齡(73.9±2.6)歲；體質(zhì)指數(shù)(20.76±1.12)kg/m2；ASA分級Ⅱ級33例，Ⅲ級7例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、ASA分級比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組患者在術(shù)前1 d、手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后1～3 d靜脈滴注血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040033，規(guī)格：10 mL/支)50 mL+生理鹽水100 mL，30 min內(nèi)滴注完畢。對照組則在同一時間段靜脈滴注等量生理鹽水。

1.6麻醉方法 2組患者均采用硬膜外麻醉復(fù)合支氣管插管靜脈全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)前進(jìn)行右頸內(nèi)靜脈穿刺、左橈動脈穿刺、T7～8間隙硬膜外穿刺。術(shù)前常規(guī)禁固體食物8 h，禁清流質(zhì)2 h，不使用麻醉前用藥。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度、血壓、心率和Narcotrend 麻醉深度，開放左上肢靜脈通道，輸注林格氏液。在局部麻醉下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓和左橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。T7～8間隙硬膜外穿刺置管后回抽無血無腦脊液給予試驗(yàn)劑量1.5%利多卡因5 mL，5 min后排除局麻藥進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔分2次給予負(fù)荷劑量0.15%羅哌卡因總量8 mL，使用酒精法測得節(jié)段性感覺阻滯平面則進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，未測得感覺阻滯平面則視為硬膜外阻滯失敗，退出本研究。2組患者均選擇左側(cè)Robertshaw雙腔支氣管導(dǎo)管。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg和羅庫溴銨1.0 mg/kg，使用帝視內(nèi)窺鏡(Disposcope)引導(dǎo)雙腔支氣管插管，并用Disco定位導(dǎo)管位置良好后行機(jī)械通氣，采用保護(hù)性肺通氣策略，雙肺通氣參數(shù)設(shè)置為潮氣量(VT)8 mL/kg、呼吸頻率(RR) 14～16次/min、吸呼比(I/E)為1∶1.5、氧濃度(FiO2)50 %。改左側(cè)臥位后，使用Disco再次定位確認(rèn)導(dǎo)管位置良好，行單肺通氣，參數(shù)設(shè)置為VT 6～8 mL/kg、RR 16～18次/min、I/E為 1∶2、FiO250%、呼氣末正壓(PEEP) 5 cmH2O(1 cmH2O=0.098kPa)。麻醉維持：術(shù)中持續(xù)靜脈泵注丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、阿曲庫銨0.1～0.2 vmg/(kg·h)，維持Narcotrend 范圍為D2～E0，采用綜合保溫措施，維持鼻溫在36.0～37.0 ℃，術(shù)中每間隔60 min硬膜外腔注射0.15%羅哌卡因4 mL。術(shù)中呼氣末二氧化碳分壓[PET(CO2)]維持在35～45mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，有創(chuàng)動脈壓和心率變化范圍維持在20%以內(nèi)。2組患者在手術(shù)結(jié)束前30 min均停止泵注阿曲庫銨并靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，手術(shù)結(jié)束前10 min停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼。手術(shù)結(jié)束后將患者送至麻醉恢復(fù)室，拔除氣管導(dǎo)管后接自控鎮(zhèn)痛泵行硬膜外自控鎮(zhèn)痛，配方如下：羅哌卡因300 mg+舒芬太尼100 μg +生理鹽水稀釋至200 mL，鎮(zhèn)痛泵參數(shù)：背景劑量4 mL/h，單次追加劑量2 mL，鎖定時間30 min。

1.7觀察指標(biāo) 記錄2組患者術(shù)中補(bǔ)液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間；分別于術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、3 d、7 d使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評估2組患者認(rèn)知功能情況，內(nèi)容包括定向力(10分)、記憶力(3分)、注意力和計(jì)算力(5分)、回憶能力(3分)、語言能力(9分)，總分30分，術(shù)后任一時間點(diǎn)評分較術(shù)前評分降低≥2分判斷為POCD，統(tǒng)計(jì)2組POCD發(fā)生率；分別于術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、3 d、7 d抽取2組患者靜脈血，采用ELISA法測定血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、S100β蛋白水平。

2 結(jié) 果

2.12組患者術(shù)中補(bǔ)液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間比較 2組患者術(shù)中補(bǔ)液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組老年食管癌患者術(shù)中補(bǔ)液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間比較

2.22組患者不同時間點(diǎn)MMSE評分及POCD發(fā)生率比較 2組術(shù)前1 d及術(shù)后7 d的MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后1 d、3 d的MMSE評分均明顯高于對照組(P均<0.05)，見表2。實(shí)驗(yàn)組POCD發(fā)生率為7.5%(3/40)，對照組為25.0%(10/40)，實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 2組老年食管癌患者不同時間點(diǎn)MMSE評分比較分)

2.32組患者不同時間點(diǎn)血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比較 2組患者術(shù)前1 d血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組老年食管癌患者不同時間點(diǎn)血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比較

3 討 論

POCD常發(fā)生于老年全身麻醉手術(shù)后，是腦功能損害的一種外在表現(xiàn)，通常在術(shù)后1 d或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為思維能力、記憶力、注意力、語言理解或表達(dá)能力的下降，嚴(yán)重者可持續(xù)數(shù)月[1，5]。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后POCD的發(fā)生率為2.8%～34.1%，其發(fā)病因素及機(jī)制目前仍不完全清楚，存在多種學(xué)說，如炎癥學(xué)說、自由基損傷學(xué)說、血腦屏障損傷學(xué)說、β淀粉樣蛋白形成學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)和受體失衡學(xué)說等[11-13]。目前已知的可能與POCD有關(guān)的發(fā)病因素分為外科疾病因素和非外科疾病因素，前者包括疾病類型、手術(shù)方式、手術(shù)時間等，后者包括患者年齡、基礎(chǔ)疾病、麻醉方法、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛方法、麻醉深度等。對影響POCD發(fā)生的主要因素進(jìn)行深入研究并及時積極干預(yù)，是降低POCD發(fā)生率和發(fā)病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵。

目前麻醉學(xué)科對POCD的干預(yù)主要集中在麻醉藥物、麻醉及鎮(zhèn)痛方法方面[14-16]，而中醫(yī)中藥用于POCD防治方面的研究較少。血必凈是中藥靜脈注射液，該藥能夠抑制多種炎癥因子如IL-6、TNF-α產(chǎn)生，使促炎和抗炎反應(yīng)趨向平衡，具有調(diào)節(jié)免疫功能、清除促炎因子作用[17-18]。因此本研究選擇胸腹腔鏡食管癌手術(shù)老年患者作為研究對象，通過觀察不同時間點(diǎn)MMSE評分及IL-6、TNF-α、S100β蛋白水平，綜合評估血必凈用于預(yù)防老年食管癌患者術(shù)后POCD的作用。其中S100β蛋白是一種與星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)的標(biāo)記物，是鈣結(jié)合家族成員，與神經(jīng)細(xì)胞生長、分化和活化有關(guān)，在腦損傷時血液和腦脊液中的S100β蛋白表達(dá)水平明顯升高，對腦損傷有較高的特異性和敏感性。國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，老年患者接受手術(shù)后血清S100β蛋白水平升高，PCOD發(fā)生率較高，提示兩者間有一定相關(guān)性[19-21]。

高齡是影響POCD發(fā)生的主要因素之一，患者基礎(chǔ)疾病、手術(shù)類型、手術(shù)創(chuàng)傷也是影響POCD發(fā)生的重要因素，本研究嚴(yán)格控制研究對象入組標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病及認(rèn)知功能障礙老年患者，并選擇同一主刀醫(yī)師完成手術(shù)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后各時間點(diǎn)MMSE評分均高于對照組，而血清IL-6、TNF-α、S100β蛋白水平及POCD發(fā)生率均低于對照組。提示S100β蛋白與MMSE評分可能存在一定關(guān)聯(lián)，血必凈注射液能一定程度上預(yù)防老年食管癌手術(shù)患者POCD的發(fā)生，作用機(jī)制可能是通過抑制術(shù)后IL-6和TNF-α產(chǎn)生及釋放，降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷程度。但本研究樣本量少、血必凈劑量組單一、觀察時間短，后續(xù)還需進(jìn)一步研究，以期獲得更可靠數(shù)據(jù)，為預(yù)防老年患者術(shù)后POCD的發(fā)生提供更好的方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。