單味中藥及其有效成分對非酒精性脂肪肝動物模型影響的研究進展

高改婭，薛敬東，白艷艷，康 艷，白 先

(1. 陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

近年來，隨著社會的發(fā)展、生活水平的提高，脂肪肝(NAFLD)患病率逐年遞增，而非酒精性脂肪肝患者數量增長尤為明顯，日益影響著廣大民眾的健康狀況。目前該病病因及發(fā)病機制尚未明確，西醫(yī)治療缺乏理想有針對性的特效藥，而中醫(yī)藥具有整體調整和多環(huán)節(jié)綜合治療的優(yōu)勢。近年來，國內外對單味中藥及其有效成分治療NAFLD進行大量研究，許多單味中藥及其有效成分作用機制得到初步闡明。本研究就單味中藥及其有效成分對NAFLD的動物模型的影響綜述如下。

1 補益類中藥

1.1人參 人參為五加科植物人參的根，具有大補元氣、補脾益肺、生津、安神益智作用。人參皂苷是其主要化學成分?，F代研究顯示人參皂苷Rg1具有抗氧化、抗炎性反應、抗衰老、抗凋亡、抗腫瘤等功效，是一種良好的肝臟保護劑[1]。肖晴[2]實驗研究證實人參皂苷通過作用于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核轉錄因子-κB(NF-κB)通路以改善NAFLD細胞模型脂質沉積，減輕炎癥反應。徐雅姝[3]對人參皂苷Rg1對NAFLD小鼠的改善作用和機制進行研究，發(fā)現人參皂苷Rg1減輕肝臟脂肪變性，是通過減輕小鼠肝臟濕重、體重；抑制脂質過氧化、抗氧化，是通過降低三酰甘油(TG)及血清轉氨酶；減輕肝臟內質網應激及炎癥，是通過抑制炎癥小體的活化及內質網應激相關分子。

1.2黃芪 黃芪是豆科草本植物,具有補中益氣、利水消腫、托毒生肌等作用。黃芪皂苷、黃芪多糖是其主要活性成分。袁前發(fā)等[4]發(fā)現黃芪多糖可有效調節(jié)NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂和肝臟脂滴水平,其機制可能與黃芪多糖的抗氧化作用有關。張秋瓚[5]通過實驗研究發(fā)現黃芪甲苷可以減少NAFLD模型大鼠的體重和肝指數增長,降低谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)及TG水平,改善氧化應激和胰島素抵抗,減輕肝組織脂質沉積和肝組織脂肪變性。其機制可能與升高白細胞介素-10(IL-10)水平、抑制白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、下調NAFLD模型大鼠肝組織的NF-κB、髓樣分化因子-88(MyD88)檢索Toll樣受體4(TLR4)的表達有關。

1.3白術 白術是多年生草本植物, 有健脾益氣, 燥濕利水功用。車財妍等[6]研究證實白術多糖降脂效果與羅格列酮相當，可以明顯減輕NAFLD大鼠肝組織病理損傷, 降低TG、游離脂肪酸(FFA)、ALT、AST水平。

1.4刺五加 刺五加為五加科植物，具有益氣健脾、補腎安神功效。呂鵬等[7]研究發(fā)現刺五加總皂苷可以改善NAFLD大鼠癥狀、肝功，修復肝臟組織損傷，抑制炎癥反應，調節(jié)脂質代謝紊亂，其機制可能與調控磷酸化型人核轉錄因子肽(p-NF-κB p65)和TLR4等蛋白因子，調節(jié)輔助T細胞(Th1)/Th2及調節(jié)T細胞(Treg)/Th17細胞失衡有關。

1.5紅景天 紅景天為景天科大花紅景天的干燥根和根莖，有“雪域人參”之美譽，具有益氣活血、平喘止咳功效。紅景天苷為紅景天的主要有效成分。李紅山等[8]研究證實紅景天苷可以改善NAFLD大鼠的肝細胞脂肪變性，主要通過抑制肝臟脂肪合成,促進脂肪酸氧化實現。

1.6益智仁 益智為藥食同源植物，姜科植物益智干燥成熟果實, 四大南藥之一，具有溫脾止瀉，暖腎、固氣、澀精功效。益智乙酸乙酯是益智主要提取物。陳益耀等[9]發(fā)現益智乙酸乙酯對NAFLD大鼠血清中TG、TC、AST、ALT、丙二醛(MDA)、IL-8、NF-κB、肥胖相關基因(FTO)、抗氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、肝臟病理組織改善均有影響，可能與下調FTO基因蛋白表達、下調NF-κB炎癥信號通路及抗氧化應激有關。

1.7石斛 石斛為蘭科植物，具有益味生津、滋陰清熱的作用。生物堿是石斛的特征性成分。黃琦等[10]研究發(fā)現金釵石斛總生物堿(DNLA)可以通過改善胰島素抵抗來降低糖尿病合并NAFLD大鼠血糖、減輕肝臟脂肪變性。

1.8枸杞子 枸杞子為茄科植物寧夏枸杞的成熟果實，具有滋補肝腎、益精明目功效。枸杞多糖是枸杞的活性成分之一。郭怡瓊[11]發(fā)現枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠肝臟病理組織、降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST水平、提高纖維連接蛋白Ⅲ型結構域5(FNDC5)F及肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC1-α)的表達。高璐璐[12]發(fā)現枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠脂質代謝和肝臟損傷，其機制可能與改善腸道菌群結構、增加腸道菌群數有關。

2 清熱類中藥

2.1決明子 決明子是豆科植物決明或小決明的干燥成熟種子,具有清肝明目、利水通便作用。李博萍等[13]發(fā)現決明子乙醇提取物一方面可以提高模型大鼠血清一氧化氮合成酶(NOS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSP-Px)、SOD的活性，降低MDA、血清一氧化氮(NO)、晚期糖基化終產物(AGEs)、空腹血糖(FPG)、果糖胺(FMN)水平，上調胰島素敏感度(ISI)，另一方面可以明顯提高肝組織中NOS和SOD活性,降低MDA、NO含量。其機制可能與拮抗胰島素抵抗、抑制氧化-糖基化反應、增強抗氧化能力有關。趙梓銘等[14]研究顯示決明子蒽醌苷可改善NAFLD大鼠肝功及血脂,其機制可能與降低肝中NF-κB、TLR4表達,進而改善機體炎癥刺激有關。

2.2龍膽草 龍膽草是龍膽科植物條葉龍膽、龍膽、三花龍膽或堅龍膽的干燥根或根莖，具有清熱燥濕、瀉肝膽火的功效。龍膽苦苷是龍膽草的提取物。武俊紫等[15]發(fā)現龍膽苦苷可明顯改善NAFLD大鼠癥狀、肝功及血脂,其發(fā)揮作用可能與其調控肝臟過氧化酶體β氧化關鍵酶乙酰輔酶A氧化酶(ACOX1)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)的表達有關。

2.3蒲公英 蒲公英為多年生草本植物，具有清熱解毒、消癰散結作用。王愛青[16]研究證實蒲公英總黃酮可以調節(jié)肝內脂質的合成與代謝，其機制可能與蒲公英總黃酮抑制空腹糖異生,在調節(jié)空腹血糖水平的同時又影響固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP-1c)的表達有關。

2.4慈姑 慈姑是澤瀉科慈姑屬的一種多年生草本植物，果實可食用，味澀，具有清熱止血、解毒利尿、潤肺止咳之功效。柯秀慧等[17-18]通過研究慈姑多糖可以改善NAFLD小鼠肝組織壞死、脂肪變性，ALT、AST、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，肝組織Bax mRNA及Bcl-2、Sirt1 mRNA表達。他后續(xù)動物實驗研究又發(fā)現慈姑多糖可能通過調節(jié)糖脂代謝、Sirt1、Bax mRNA抑制肝細胞凋亡，發(fā)揮對NAFLD小鼠肝損傷的保護作用，其機制可能與調節(jié)花生四烯酸代謝途徑有關。

2.5牡丹皮 牡丹皮為毛茛科植物牡丹干燥根皮，具有清熱涼血、活血化瘀之功效。丹皮酚為牡丹皮提取物之一。汪姜云等[19]發(fā)現不同劑量組的丹皮酚對NAFLD大鼠肝細胞脂肪變性、血清NF-κB、TNF-α、IL-2、IL-6的含量及其在肝組織中mRNA的表達量均有明顯改善作用，姜氏認為可能與丹皮酚下調大鼠炎癥因子TNF-α、NF-κB、IL-2及IL-6的表達有關。

2.6橄欖 橄欖為橄欖科植物橄欖的果實，具有清肺利咽、生津止渴、解毒之功效。王昱等[20-22]多年來一直研究油橄欖葉提取物對影響，發(fā)現油橄欖葉提取物NAFLD大鼠血清ALT、AST、FFA、TG、CHOL水平顯著或極顯著降低，肝臟MDA、TLR4、TNF-α、IL-1β、DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)、上游刺激因子(USF1)mRNA、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、蛋白磷酸酶1(PP1)水平和蛋白顯著降低,過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽還原酶(GR)、IL-10、SOD水平顯著升高,肝組織損傷明顯減輕。其機制可能與改善肝臟脂質代謝,減少自由基損傷,調節(jié)TLR4-p38MAPK信號通路、PP1-DNA-PK-USF1信號通路有關。

3 活血類中藥

姜黃又名寶鼎香、黃姜，為姜科植物姜黃的干燥根莖，有活血行氣、通經止痛功用。姜黃素是從姜科、天南星科的一些植物的根莖中提取的一種化學成分。吳鵬波等[23]研究發(fā)現姜黃素通過激活氧化應激及自噬調節(jié)炎癥反應而改善NAFLD大鼠模型脂肪變性。

4 利水滲濕類

4.1澤瀉 澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖， 有利水滲濕、瀉熱化濁降脂等作用, 龔杰等[24]研究發(fā)現澤瀉提取物可以通過抑制JNK信號通路、抑制脂肪變性肝細胞的內質網應激反應及代謝酶表達來改善非酒精性脂肪肝。

4.2薏苡仁 薏苡仁為禾本科植物薏苡的種仁，最早載于《神農本草經》,因其營養(yǎng)價值高被譽為“世界禾本科植物之王”，具有利水滲濕、除痹、排膿、解毒散結作用。朱凱等[25]發(fā)現薏苡仁提取物能有效提高NAFLD大鼠脂聯素水平, 誘發(fā)下游的脂質代謝反應, 從而改善游離脂肪酸的代謝。

4.3玉米須 玉米須為禾本科植物玉蜀的花柱和柱頭，具有利水消腫、利濕退黃的功效。余淵等[26-27]研究，發(fā)現玉米須總皂苷通過降低肝臟脂肪酸α氧化關鍵酶SREBP1c和乙酰輔酶羧化酶α(ACCα)、調節(jié)PPARγ表達來改善NAFLD大鼠的肝功和血脂。

4.4虎杖 虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根，具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳功效。陳劍明等[28-29]研究發(fā)現虎杖苷可以通過抑制脂質合成關鍵酶SREBP-1c的mRNA表達和增加脂質過氧化關鍵酶PPAR-α的基因表達來改善脂肪肝肝細胞脂質沉積和病理學改變。宋義勇[30]認為虎杖對NAFLD大鼠肝功的改善，是通過減少氧化應激、抑制脂質過氧化實現。

5 解表類中藥

5.1蔥白 蔥白為百合科植物蔥近根部的鱗莖，有發(fā)汗解表、通達陽氣等功效。郭潔等[31]認為蔥白提取物治療NAFLD依賴PGC-1α的轉錄活化水平,從而調控肝細胞脂肪酸β氧化發(fā)揮作用。時昭紅等[32-33]認為蔥白提取物治療NAFLD是通過促進肉毒堿棕櫚酰轉移酶(CPT-1)表達，降低乙酰輔酶A羧化酶(ACCase)表達、過氧化物酶體增殖物激活甾體r輔助激活因子1α(PGC-1α)的轉錄活化水平、促進核呼吸因子1(NRF-1)、線粒體轉錄因子A(TFAM)的表達來改善肝脂肪變性。鄭丁等[34-35]認為蔥白提取物治療NAFLD可能與提高ATP合酶FO亞基6(ATPase6)、ATP合酶FO亞基8(ATPase8)的表達,增加肝線粒體ATP合成有關，也可能與增加PGC-1α轉錄活化水平,促進糖異生關鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羥基酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的表達有關。

5.2葛根 葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉功效。葛根素為葛根主要成分。冷超等[36]研究發(fā)現葛根素有降脂, 改善肝功作用, 但不能減輕NAFLD程度；中、高強度運動聯合葛根素時不僅可以降脂、改善肝功能，還能改善胰島素抵抗癥狀及預防NAFLD的發(fā)生。

6 瀉下類中藥

大黃素是蒽醌類物質, 是大黃、何首烏等中藥的有效成分。劉濤等[37]通過實驗發(fā)現大黃素可以通過抑制肝臟TLR4信號，改善NAFLD模型肝臟脂質沉積。呂媛琳等[38]認為其治療NAFLD作用的發(fā)揮與降低模型大鼠血清IL-1β、IL-6水平,改善肝臟脂質沉積和炎癥水平有關。

7 理氣類中藥

荔枝核為無患子科植物荔枝的干燥成熟種子，具有行氣散結、散寒止痛作用。黃玉影等[39]發(fā)現荔枝核有效部位群對NAFLD大鼠肝細胞病理狀況有明顯改善作用,作用機制與抗氧化應激、調節(jié)脂質代謝、改善胰島素抵抗(IR)、降低NEFA水平、下調SREBP-1c基因及蛋白表達有關。

8 消食類中藥

山楂為薔薇科植物山里紅或山楂的干燥成熟果實，具有消食化積、行氣散瘀的功效。山楂酸是一種五環(huán)三萜酸,既可以存在于山楂的葉子和果實, 也可以存在于大花紫薇、橄欖、水楊梅、藿香、枇杷葉、石榴花等天然植物中。何峰等[40]證實山楂酸可通過抑制氧化應激及抗炎緩解NAFLD模型小鼠的肝脂肪病變程度。

9 止血類中藥

三七為五加科植物三七的干燥根，有化瘀止血、活血定痛的功效。李玲等[41]認為三七粉通過降脂、改善IR、抗氧化應激等途徑防治NAFLD，效果與瑞舒伐他汀鈣相當。

10 止咳平喘類中藥

桑白皮為?？浦参锷５母?具有瀉肺平喘、利水消腫的功效。桑白皮黃酮為桑白皮的提取物。秦陽等[42]發(fā)現桑白皮黃酮可以降低NAFLD大鼠血清FPG、TC、TG、LDL-C，改善胰島素敏感性，緩解肝臟病理組織，降低肝臟中血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)mRNA表達。其機制可能與抑制肝臟中VEGF、PDGF mRNA的表達有關。

11 收澀藥

五味子為木蘭科植物五味子或華中五味子成熟果實，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心作用。五味子乙素是五味子中重要的木質素類有效成分。董艷敏等[43]通過實驗研究證實中劑量和高劑量五味子乙素對高脂飲食誘導的NAFLD小鼠具有降脂和降酶作用,且對肝臟無明顯損傷。

12 其他

荷葉是睡蓮科植物蓮的葉,有清暑化濕、升發(fā)清陽等作用。現代研究證實荷葉生物堿、黃酮及其組方有抑制肝脂質沉積、降脂減肥等作用, 在抗NAFLD方面具有很大的潛能。樓招歡等[44]發(fā)現荷葉能改善肝脂肪變程度,升高肝臟GSH、脂蛋白脂肪酶(LPL)水平,降低肝臟羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)及血清TC、TG、AST水平,調節(jié)血栓素(TXB2)/6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值，下調肝組織細胞色素P4502E1(CYP2E1)和SREBP-1C mRNA及CYP2E1蛋白表達水平。其機制可能與調節(jié)TXB2/6-keto-PGF1α及抗脂質過氧化平衡有關。

13 小結與展望

隨著對非酒精性脂肪肝發(fā)病機制研究的不斷深入，近年來針對單味中藥及其提取物治療非酒精性脂肪肝機制的研究取得了可喜的進展。單味中藥及有效成分對非酒精性脂肪肝保護作用機制的研究，可為應用現代生產工藝精提有效成分，制成中藥制劑更好的應用于臨床治療提供了很好的研究思路，但目前實驗仍存在好多問題，研究多為針對性不強、簡單重復、創(chuàng)新性不足、西醫(yī)研究靶點的驗證性研究。中醫(yī)治療非酒精性脂肪肝的實驗研究還存在較大的發(fā)展空間，期待學者能夠在中醫(yī)治未病、實驗動物的造模等方面做出更多的工作。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。